El campo emergente de la biología sintética, el diseño de nuevos componentes y sistemas biológicos, está revolucionando la medicina. A través de la programación genética de las células vivas, los investigadores están creando sistemas diseñados que perciben y responden de manera inteligente a diversos entornos, lo que lleva a métodos más específicos y efectivossoluciones en comparación con la terapéutica molecular actual.
Al mismo tiempo, la inmunoterapia contra el cáncer, que utiliza las defensas inmunes del cuerpo para combatir el cáncer, ha transformado el tratamiento contra el cáncer en la última década, pero solo han respondido unos pocos tumores sólidos, y la terapia sistémica a menudo produce efectos secundarios significativos.El diseño de terapias que pueden inducir una potente respuesta inmune antitumoral dentro de un tumor sólido sin provocar toxicidad sistémica ha planteado un desafío importante.
Investigadores de Columbia Engineering y el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia CUIMC anunciaron hoy que abordan este desafío mediante la ingeniería de una cepa de bacterias no patógenas que pueden colonizar tumores sólidos en ratones y administrar inmunoterapias potentes de forma segura, actuando como un caballo de Troyaque trata los tumores desde adentro. La terapia condujo no solo a completar la regresión tumoral en un modelo de linfoma en ratones, sino también a un control significativo de lesiones tumorales distantes, no inyectadas. Sus hallazgos se publican hoy en medicina natural .
"Ver tumores no tratados responden junto con el tratamiento de lesiones primarias fue un descubrimiento inesperado. Es la primera demostración después de una terapia contra el cáncer bacteriano de lo que se denomina un efecto 'abscopal'", dice Tal Danino, profesor asistente de ingeniería biomédica ".significa que podremos diseñar bacterias para preparar tumores localmente y luego estimular el sistema inmunitario para buscar tumores y metástasis que sean demasiado pequeños para ser detectados con imágenes u otros enfoques ".
El estudio fue dirigido en colaboración con Nicholas Arpaia, profesor asistente de microbiología e inmunología en CUIMC, y coautor principal de la publicación. El equipo combinó su experiencia en biología sintética e inmunología para diseñar una cepa de bacterias capaces de crecer y crecer.se multiplican en el núcleo necrótico de los tumores. Cuando el número de bacterias alcanza un umbral crítico, la E. coli no patógena se programa para autodestruirse, lo que permite la liberación efectiva de la terapéutica y evita que causen estragos en otras partes del cuerpo.una pequeña fracción de bacterias sobrevive a la lisis y vuelve a sembrar la población, lo que permite rondas repetidas de administración de fármacos dentro de los tumores tratados. La prueba de concepto en la programación de la bacteria de esta manera se desarrolló originalmente hace unos años Din y Danino et al. Naturaleza 2016.En el estudio actual, los autores optaron por liberar un nanocuerpo que se dirige a una proteína llamada CD47.
CD47, una señal de "no me comas", protege a las células cancerosas de ser ingeridas por las células inmunes innatas como los macrófagos y las células dendríticas. Se encuentra en abundancia en la mayoría de los tumores sólidos humanos y recientemente se ha convertido en unobjetivo terapéutico popular.
"Pero CD47 está presente en otras partes del cuerpo, y la focalización sistémica de CD47 produce una toxicidad significativa como lo demuestran los ensayos clínicos recientes. Para resolver este problema, diseñamos las bacterias para atacar CD47 exclusivamente dentro del tumor y evitar los efectos secundarios sistémicos detratamiento ", agrega Sreyan Chowdhury, autor principal del artículo y estudiante de doctorado co-asesorado por Arpaia y Danino.
El efecto combinado de la inflamación local inducida por bacterias dentro del tumor y el bloqueo de CD47 conduce a una mayor ingestión o fagocitosis de las células tumorales y, posteriormente, a una mayor activación y proliferación de las células T dentro de los tumores tratados. El equipo encontró ese tratamiento con susLas bacterias modificadas no solo eliminaron los tumores tratados sino que también redujeron la incidencia de metástasis tumorales en múltiples modelos.
"El tratamiento con bacterias manipuladas condujo a la preparación de células T específicas del tumor en el tumor que luego migraron sistémicamente para tratar también tumores distantes", dice Arpaia. "Sin los dos insectos vivos que lisan en el tumor y la carga útil del nanocuerpo CD47, estábamosno puede observar los efectos terapéuticos o abscopales ".
El equipo ahora está realizando más pruebas de prueba de concepto, así como estudios de seguridad y toxicología, de sus bacterias inmunoterapéuticas diseñadas en una variedad de configuraciones avanzadas de tumores sólidos en modelos de ratón. Los resultados positivos de esas pruebas pueden conducir a un estudio clínicoensayo en pacientes. También están colaborando con Gary Schwartz, jefe de hematología / oncología de CUIMC y subdirector del Centro Integral de Cáncer Herbert Irving, en aspectos de traducción clínica de su trabajo, y han comenzado una compañía para traducir su prometedora tecnología a los pacientes.
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Materiales proporcionado por Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Columbia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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