Las inmunoterapias han revolucionado el tratamiento del cáncer, ofreciendo esperanza a aquellos cuyos tumores malignos han sobrevivido obstinadamente a otros tratamientos existentes. Sin embargo, los cánceres de tumor sólidos a menudo son resistentes a estos enfoques.
Nuevos hallazgos de un equipo dirigido por la Universidad de Pensilvania desenredan una de las formas en que los tumores evaden la detección inmune y muestran cómo las inmunoterapias pueden modificarse para abordar incluso estos tumores sólidos.
El objetivo del estudio fue el receptor de interferón de proteína tipo I IFNAR1, que es activado por interferón, una molécula que se sabe que combate el cáncer y es en sí misma un tratamiento para el cáncer, las infecciones y otras afecciones. Cuando se forma un tumor, el hipóxicoEl entorno de su masa de rápido crecimiento conduce a una reducción en los niveles del receptor de interferón en las células T. Esta reducción precipita la desaparición de las células T, creando así un ambiente donde las células cancerosas pueden sobrevivir y reproducirse sin control.
"Descubrimos que esta regulación negativa del receptor es necesaria para la generación de nichos inmunodeprimidos en el microambiente tumoral", dijo Serge Y. Fuchs, profesor de biología celular en la Facultad de Medicina Veterinaria de Penn, directora de la escuela Mari de la escuelaLowe Center for Comparative Oncology y autor principal del estudio. "Por consiguiente, esto disminuye la eficacia de las terapias inmunes. Por lo tanto, si podemos revertir eso, probablemente mejoraremos el resultado del tratamiento".
Fuchs colaboró en el trabajo con Kanstantsin V. Katlinski de Penn Vet, Jun Gui, Yuliya V. Katlinskaya, Angelica Ortiz, Riddhita Chakraborty, Sabyasachi Bhattacharya, Christopher J. Carbone, Daniel P. Beiting y Ellen Puré; Priya Chatterji, Anil KRustgi y Constantinos Koumenis de Penn's Perelman School of Medicine; el Colegio Médico de Wisconsin Melanie A. Girondo, Amy R. Peck y Hallgeir Rui; y J. Alan Diehl de la Universidad Médica de Carolina del Sur.
El trabajo aparece en el diario célula cancerosa .
El laboratorio de Fuchs ha estado intrigado por IFNAR1, un receptor que juega un papel importante en los cánceres, inflamación, enfermedades autoinmunes e infecciones virales. La mayoría de los receptores celulares están sujetos a un circuito de retroalimentación negativa; cuando su molécula extracelular correspondiente activa el receptor,desencadena una vía que luego conduce a la reducción de ese receptor, presumiblemente para evitar que la célula se sobrecargue con la señalización a través de esa vía.
Sin embargo, hace aproximadamente una década, Fuchs y sus colegas descubrieron que IFNAR1 se regula negativamente no solo tras la activación con interferón, sino también a través de otra vía que les roba a las células su capacidad de reconocer el interferón.
"Y cuando descubrimos que algunos de los estímulos que pueden eliminar el IFNAR1 de la superficie celular son similares a los que ocurren en el microambiente tumoral", dijo Fuchs, "sentimos curiosidad si la pérdida del receptor ocurre en los tumores"."
Los tumores sólidos presentan un ambiente estresante. Crecen tan rápido que el crecimiento de los vasos sanguíneos no puede mantenerse, por lo que las células profundas dentro de los tumores a menudo se quedan sin oxígeno o nutrientes como glucosa y aminoácidos.
Al mismo tiempo, los investigadores, incluido el autor del estudio, Koumenis, descubrieron que los genes relacionados con el sistema inmune disminuyeron su expresión en el microambiente tumoral profundo, creando lo que se conoce como un nicho con privilegios inmunes.
En el trabajo actual, el equipo de investigación investigó si IFNAR1 estuvo involucrado en esta disminución de la inmunidad, observando específicamente el cáncer colorrectal, una enfermedad que no responde bien a las inmunoterapias. Al examinar muestras de tejido de personas con cáncer colorrectal, los investigadores encontraron dramáticodiferencias en los niveles de proteína IFNAR1 entre el tejido normal y canceroso; las células cancerosas mostraron una pérdida completa o casi completa de la proteína. Esta pérdida también se asoció con peores resultados en los pacientes.
Los investigadores luego recurrieron a los ratones para determinar exactamente cómo la pérdida de IFNAR1 se relacionaba con el crecimiento tumoral. Los ratones con una forma de cáncer colorrectal tuvieron una disminución correspondiente en la proteína IFNAR1, pero aquellos criados para tener una forma de IFNAR1 resistente a la degradación tuvieron menos tumores.
Luego, los investigadores utilizaron un modelo en el que los ratones recibieron un trasplante de células tumorales. Mientras que los tumores crecieron en ratones genéticamente normales, los ratones con IFNAR1 resistente a la degradación rechazaron las células tumorales o mostraron un retraso en el crecimiento del tumor.
Debido a que se sabe que las células T pueden combatir tumores, los investigadores observaron los niveles de células T en ratones con la forma resistente a la degradación de IFNAR1 en comparación con los ratones normales y descubrieron que el último grupo había reducido significativamente un número decélulas inmunes, incluidas las llamadas células T "asesinas", dentro de los tumores. Otros experimentos confirmaron que la regulación negativa de IFNAR1 en las células T disminuyó en gran medida la capacidad de las células para sobrevivir en el microambiente del tumor.
Este descubrimiento ayuda a explicar por qué las inmunoterapias basadas en células T genéticamente modificadas tienen una baja eficacia en los cánceres tumorales sólidos: simplemente no pueden sobrevivir el tiempo suficiente para tener un efecto contra las células cancerosas.
Para poner en práctica sus hallazgos, los investigadores modificaron el enfoque típico de inmunoterapia con células T al estabilizar IFNAR1 en las células T transferidas al inactivar o inhibir las enzimas que normalmente participan en la degradación del receptor. Esto fue capaz de restaurar los niveles del receptor en ellinfocitos T citotóxicos, aumentando su número dentro de los tumores, donde tuvieron un fuerte efecto antitumoral.
"Basado en eso pudimos hacer una mejor inmunoterapia", dijo Fuchs.
Él y sus colegas están trabajando para desarrollar un modelo en el que puedan usar un medicamento para estabilizar los receptores y también están investigando una forma de colocar un receptor estabilizado en una terapia con células CAR-T.
"Técnicamente no es muy simple, pero debería ser factible", dijo Fuchs. "Y eso sería muy, muy dulce".
La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Original escrito por Katherine Unger Baillie. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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