Hace más de 60 años, el médico británico Denis Parsons Burkitt y sus asociados lograron uno de los éxitos de la señal en la medicina del cáncer cuando curaron a los niños en el África subsahariana con una forma de linfoma al tratarlos con altas dosis del medicamento de quimioterapia ciclofosfamidaAhora, los investigadores del Instituto del Cáncer Dana-Farber han demostrado que la comprensión tradicional del modo de acción del medicamento es incompleta.
En un artículo en la edición de hoy de la revista Descubrimiento del cáncer , los investigadores demuestran que grandes dosis de ciclofosfamida no solo matan las células cancerosas directamente, como se sabe, sino que también estimulan un ataque del sistema inmunitario contra las células. El descubrimiento resuelve preguntas de larga data sobre cómo la ciclofosfamida y otros agentes alquilantes:entre los tipos de quimioterapia más antiguos y más utilizados: funciona y sugiere una nueva forma de provocar un ataque del sistema inmunitario en ciertos tipos de cáncer.
"Nuestros resultados muestran que, a dosis altas, la ciclofosfamida y otros agentes alquilantes desdibujan la línea entre la quimioterapia y la inmunoterapia", dijo David Weinstock, MD, autor principal del estudio de Dana-Farber. "Estos hallazgos ofrecen información sobre cómoencender las células clave del sistema inmunitario para aumentar las terapias existentes "
La ciclofosfamida fue solo el octavo medicamento contra el cáncer que ingresó a la terapia estándar cuando fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. En 1954. Se convirtió en un pilar del tratamiento contra el cáncer después de que Burkitt y otros usaran altas dosis para curar a los niños con lo que ahora se conocecomo el linfoma de Burkitt, que tenía una tasa de mortalidad del 100% en ese momento, a veces con una sola dosis.La ciclofosfamida y otros agentes alquilantes ahora se usan en dosis más bajas para tratar muchos tipos de cáncer, incluidos los cánceres de mama, ovario y pediátricos.
Los agentes alquilantes funcionan mediante la unión de componentes químicos llamados grupos alquilo al ADN de las células cancerosas, lo que produce roturas en la molécula de ADN. El daño socava la capacidad de las células para duplicar su ADN y, en última instancia, dividirse.
A lo largo de los años, surgieron pistas de que la eficacia de los medicamentos tiene más que dañar el ADN. Los investigadores descubrieron, por ejemplo, que si bien las dosis altas son mucho más efectivas contra ciertos tipos de cáncer que las dosis bajas, infligen aproximadamente la misma cantidad de daño en el ADN, lo que sugiere que algo más entra en juego en dosis altas. Los datos esporádicos apuntaban al sistema inmunitario.
Otra pista provino de los estudios de patología del tejido del linfoma de Burkitt. "El linfoma de Burkitt y otros linfomas de alto grado con reordenamientos en el gen MYC tienen una apariencia de" cielo estrellado "bajo el microscopio, con grandes cantidades de macrófagos [un tipo de sistema inmunitariocélulas] dispersas entre las células de linfoma ", comentó Weinstock.
En el nuevo estudio, los investigadores se centraron en el efecto de altas dosis de ciclofosfamida en los macrófagos, células que, en las condiciones adecuadas, comen células infectadas o células en proceso de morir. En modelos de ratones implantados con tejido de linfoma humano, elLos investigadores demostraron que altas dosis de la droga, pero no dosis normales, dañaban las células tumorales de una manera que estresaba severamente las células del linfoma. Las células estresadas respondían secretando citocinas, sustancias que convocan a los macrófagos para comer las células tumorales
Los investigadores analizaron miles de estos macrófagos para determinar qué genes estaban activos o se expresaron en cada uno de ellos. Descubrieron que un subconjunto, que expresa las proteínas CD36 y FcgRIV, tiene un apetito particularmente voraz por las células de linfoma estresado.los supermacrófagos "devoran las células de linfoma", dijo Weinstock.
Aunque las dosis altas de ciclofosfamida y otros agentes alquilantes pueden ser demasiado tóxicos para pacientes con enfermedades distintas al linfoma de Burkitt, los investigadores están investigando agentes que imitan su capacidad para estresar las células cancerosas, pero con efectos secundarios más leves.
Los hallazgos pueden ser especialmente relevantes para el tratamiento de los linfomas de "doble golpe", que están marcados por su agresividad y por un reordenamiento en el gen MYC, observó Weinstock. Actualmente, faltan terapias dirigidas para esta enfermedad, que representa seisal 10% de los linfomas difusos de células B grandes y generalmente tiene malos resultados para los pacientes.
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Materiales proporcionado por Instituto del Cáncer Dana-Farber . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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