Cada año, 790,000 estadounidenses sufren un ataque cardíaco, que deja tejido cicatricial dañado en el corazón y limita su capacidad de latir eficientemente. Pero, ¿qué pasaría si los científicos pudieran reprogramar las células del tejido cicatricial llamadas fibroblastos en células sanas del músculo cardíaco llamadas cardiomiocitos?avanza en este frente con experimentos de laboratorio e investigación en ratones, pero la reprogramación cardíaca humana ha seguido siendo un gran desafío.
Ahora, por primera vez, los investigadores del McAllister Heart Institute MHI de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill han desarrollado una plataforma estable, reproducible y minimalista para reprogramar las células de fibroblastos humanos en cardiomiocitos. Y aprovechando elLas últimas tecnologías unicelulares y la simulación matemática, los investigadores han producido una hoja de ruta molecular de alta resolución para guiar la reprogramación precisa y eficiente.
Este trabajo, publicado en la revista Célula madre celular hoy, fue dirigido por el autor principal Li Qian, PhD, Profesor Asociado de Patología y Medicina de Laboratorio y Director Asociado de MHI, pionero en la reprogramación cardíaca en la última década. El último trabajo de su laboratorio ha impulsado la reprogramación cardíaca en pacientes humanos un pasomás cerca de la realidad, con el objetivo de ayudar a millones de personas a recuperarse de los efectos debilitantes de los ataques cardíacos.
"Confiamos en que nuestro enfoque interdisciplinario de combinar experimentos biológicos con análisis genómicos unicelulares inspirará futuros pasos cruciales para comprender la naturaleza de los cardiomiocitos humanos y traducir este conocimiento en terapias regenerativas", dijo Qian.
Qian y su equipo introdujeron un cóctel de tres genes, Mef2c, Gata4 y Tbx5, en células de fibroblastos cardíacos humanos con una dosis optimizada específica. Para aumentar la eficiencia, realizaron una selección de factores suplementarios e identificaron MIR-133,una pequeña molécula de ARN que cuando se agrega al cóctel de tres genes, y con más modificaciones en el cultivo, reprograma las células de fibroblastos cardíacos humanos en cardiomiocitos con una tasa de eficiencia del 40 al 60 por ciento.
Luego, el grupo buscó responder cómo funciona realmente el proceso de conversión de células en cardiomiocitos. Para responder a esto, analizaron los cambios moleculares de las células individuales a lo largo del proceso de reprogramación. Su análisis identificó un punto crítico durante el proceso de reprogramación cuandouna célula tiene que "decidir" entre progresar hacia un cardiomiocito o regresar a su destino celular anterior de fibroblastos. Una vez que comienza ese proceso, un conjunto de moléculas de señalización y proteínas lanzan las células hacia diferentes rutas moleculares que dictan su desarrollo de tipo celular.
Los investigadores también crearon un índice de destino celular único para evaluar cuantitativamente el progreso de la reprogramación. Mediante este índice, determinaron que la reprogramación cardíaca humana progresa a un ritmo mucho más lento que el de la reprogramación de ratones previamente descrita, revelando diferencias clave enespecies y condiciones de reprogramación.
"Puedes pensar en este proceso de reprogramación celular como rutas de mapas en Google", dijo Qian. "Los fibroblastos iniciales que forman cicatrices son como autos que buscan las instrucciones GPS correctas para llevarlos a casa, a un destino de cardiomiocitos. Nuestro trabajoidentificamos obstáculos, rampas de salida incorrectas y estaciones de servicio, los facilitadores genéticos, para llevar los fibroblastos al destino que deseamos. Nuestro índice de destino celular recientemente desarrollado es como un indicador en el tablero, que predice qué tan lejos está el hogar ".
Este trabajo ilumina las características no identificadas previamente de la reprogramación cardíaca humana y proporciona nuevas herramientas de investigación para comprender mejor los procesos de transición y reprogramación del destino celular en humanos.
"Nuestras tuberías unicelulares y nuevos algoritmos ciertamente pueden usarse para estudiar otros procesos biológicos, incluida la diferenciación, la desdiferenciación o la respuesta farmacológica de una célula", agregó Qian. "Este enfoque de investigación no se limita al corazón,pero la enfermedad cardíaca sigue siendo la principal causa de muerte en el mundo y el foco principal de nuestro laboratorio ".
Además de Qian, otros autores en este documento son Yang Zhou, PhD actualmente en la Universidad de Alabama en Birmingham, Birmingham; Ziqing Liu, PhD, en el UNC McAllister Heart Institute; Joshua Welch, PhD actualmente en la Universidad deMichigan; Li Wang, PhD, Tiffany Garbutt, PhD, Benjamin Keepers, Hong Ma, MD, PhD, Jan Prins, PhD, y Jiandong Liu, PhD, todos de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill; y Xu Gao, PhD,y Weining Shen, PhD, ambos de la Universidad de California-Irvine.
El trabajo es apoyado por los Institutos Nacionales de Salud Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, la Asociación Estadounidense del Corazón y los generosos regalos del Dr. Hugh "Chip" McAllister y Cecil Sewell.
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Materiales proporcionado por Cuidado de la salud de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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