Los productos naturales, o sus derivados cercanos, hacen algunos de nuestros medicamentos más potentes, entre los cuales los macrociclos con sus grandes sistemas de anillos ricos en carbono son una clase. El tamaño y la complejidad de los macrociclos ha dificultado emular y construir sobre el éxito de la naturalezaEn el laboratorio.Al completar una síntesis molecular compleja de estos compuestos unidos a una cadena de ADN de identificación única, los químicos de la Universidad de Basilea han construido una rica colección de macrociclos similares a productos naturales que pueden extraerse para nuevos medicamentos, según informan los investigadores.en la revista científica Angewandte Chemie .
La evolución natural ha creado una increíble diversidad de pequeñas estructuras moleculares que perturban los sistemas vivos y, por lo tanto, se usan como medicamentos en aplicaciones medicinales. Aunque varias docenas de medicamentos aprobados son estructuras macrocíclicas, casi todos estos son productos naturales o derivados cercanos.
Para encontrar nuevos compuestos de plomo en la investigación de drogas, se requieren grandes bibliotecas con diversas estructuras, o simplemente, colecciones ricas de moléculas. Los químicos medicinales no han podido imitar el enfoque de la Naturaleza a las moléculas macrocíclicas bioactivas, y sus largas síntesis impidieron la creaciónde grandes bibliotecas de cribado, que son esenciales para identificar los fármacos líderes.
Un desafío para la química sintética
Los investigadores del departamento de química de la Universidad de Basilea ahora han completado una síntesis total de más de un millón de macrociclos que incorporan elementos estructurales a menudo observados en macrociclos biológicamente activos naturales.
La síntesis se basa en el principio de dividir y agrupar: antes de un paso de síntesis, la biblioteca completa se divide. Luego, cada fracción se une con uno de varios bloques de construcción y las moléculas recién construidas se etiquetan con una secuencia de ADN unida covalentementeAntes del siguiente paso de síntesis, todas las fracciones se agrupan nuevamente.
Esto conduce a la combinación cruzada de todos los elementos de diversidad. Cada combinación está unida a un código de barras de ADN específico. A través de este enfoque, todos los 1,4 millones de miembros de la biblioteca agrupada podrían seleccionarse en un solo experimento. Secuenciación de ADN de próxima generación en las bibliotecas seleccionadasluego podría identificar macrociclos que se unen a proteínas diana.
Los macrociclos son medicamentos poco probables pero potentes
La mayoría de los fármacos de moléculas pequeñas son moléculas hidrófobas "repelentes de agua" con un bajo peso molecular menos de 500 daltons. Debido a esto, estos fármacos tienden a deslizarse sin problemas a través de las membranas celulares, exponiéndolos a la gran mayoría de las enfermedades.proteínas relevantes. Los macrociclos contrarrestan esta tendencia porque a menudo son extremadamente grandes más de 800 daltons según los estándares de la química médica y, sin embargo, se difunden pasivamente a través de las membranas celulares.
Los investigadores especulan que esta propiedad especial de los macrociclos naturales se deriva de su capacidad de adaptar su estructura espacial conformación según el medio. Por lo tanto, en el entorno del torrente sanguíneo y el interior de la célula basado principalmente en agua, los macrociclos expondrían su mayor cantidad de agua.grupos compatibles hidrofílicos para permanecer solubles. Una vez que se encuentra la membrana celular hidrofóbica, un cambio conformacional podría permitir que las moléculas expongan su cara hidrofóbica, haciéndolas solubles en membranas y, por lo tanto, capaces de difusión pasiva.
Nuevas aplicaciones posibles
Dadas sus propiedades únicas, los macrociclos están claramente poco representados en la química médica. Esto se debe en gran parte al desafío sintético de crear una gran colección de macrociclos para el cribado. Con la ayuda de una cadena de ADN de código de barras, el grupo Gillingham ha superado este obstáculomediante el desarrollo de una eficiente síntesis de siete pasos de una biblioteca de macrociclo natural similar a un producto, todo agrupado en una solución.
"Con una gran colección diversa de macrociclos disponibles para la detección, puede comenzar una investigación más rica en datos de las propiedades de estas moléculas extraordinarias", comenta Dennis Gillingham. "Esto podría revelar futuras aplicaciones medicinales, objetivos o principios activos".
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Materiales proporcionado por Universidad de Basilea . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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