Una familia de proteínas supresoras del cáncer, conocidas como proteínas TET, ayudan a regular la actividad de los genes a través de su influencia en la arquitectura cromosómica. Sin embargo, hasta ahora no estaba del todo claro cómo los genes fueron activados por las proteínas TET para asegurarse de que las células realicen su actividad normal.funciona eficientemente.
El equipo del investigador del Instituto de Inmunología de La Jolla, Anjana Rao, Ph.D, aborda esa pregunta en la edición del 26 de abril de 2019 de la revista Ciencia Inmunología . Informan que la eliminación genética, o mutación, de TET2 y TET3 en las células B de ratón amortigua la generación de anticuerpos IgG funcionales, disminuyendo la efectividad de las respuestas inmunes.
Además, identifican un gen de células B que se silencia aberrantemente en ausencia de TET2 y TET3, destacando cuán crítico es el control "epigenético" de la expresión génica para la función saludable de las células inmunes e insinuando por qué la pérdida de TET promueve la oncogénesis.
el ADN se puede enrollar suelta o estrechamente; el enrollamiento compacto silencia los genes enterrados dentro de giros cromosómicos, mientras que la expresión génica se desarrolla a medida que las bobinas se desenrollan y el ADN se vuelve más accesible. Este proceso está influenciado por las proteínas TET, que modifican la estructura química del ADN al alterarun grupo metilo unido a C, una de las cuatro bases de ADN A, C, T y G. Esta llamada "regulación epigenética" al alterar la accesibilidad o estructura del ADN es una estrategia importante que usan las células para activar y desactivar los genes.
"Anteriormente, las personas sabían que las proteínas TET estaban involucradas en la supresión del cáncer", dice el coautor del estudio Chan-Wang Jerry Lio, Ph.D., uno de los dos primeros autores del estudio ". Pero fue difícil burlarse de él".averiguar cuál era la función normal de los genes TET porque los ratones desarrollaron cáncer tan rápidamente cuando los eliminamos "
El nuevo estudio evita este problema mediante el uso de una estrategia alternativa de "desactivación condicional" en la que los experimentadores eliminaron TET2 y TET3 en células B maduras en un momento de su elección en ratones experimentales. Cinco días después, eliminaron la B del ratóncélulas y realizaron una batería de pruebas moleculares para comparar su actividad con células B derivadas de ratones normales en los que TET2 y TET3 permanecieron intactos.
Una diferencia crítica fue que, cuando un patógeno experimental los estimulaba, las células B mutantes que carecían de TET2 y TET3 producían un exceso de una clase de anticuerpos llamados IgM, mientras que las células B de control normal producían anticuerpos más eficaces clasificados como IgG o "globulina gamma""
"Los anticuerpos vienen en diferentes 'sabores'", explica Vipul Shukla, Ph.D., el otro coprimer autor del estudio. "El sabor estándar IgM hace un mal trabajo al activar otras células inmunes. Entonces, una vez que es normalLa célula B encuentra un patógeno, trata de convertir los anticuerpos IgM en un sabor más beneficioso para generar una respuesta inmune efectiva ".
Ese sabor "beneficioso", conocido por los inmunólogos como IgG, constituye ~ 75% de todos los anticuerpos encontrados en el suero humano normal y es lo que recibió si alguna vez recibió una inyección de gammaglobulina que aumenta la inmunidad.
Las células B sanas no tienen problemas para convertir IgM en IgG utilizando un truco de edición de genes innato llamado "cambio de clase", en el que las herramientas de proteínas recortan regiones específicas de IgM en una cadena de ADN y luego pegan secuencias de ADN de IgG análogas. Esa maniobra creaLos genes recombinados que expresan anticuerpos IgG, que a diferencia de la IgM, son capaces de neutralizar los patógenos, ayudar a otras células a reconocer a los invasores incluidas las células cancerosas y a mantener el bienestar de un organismo.
Y ahí es donde entra TET. El grupo de Rao descubrió que las células B mutantes que carecen de TET2 y TET3 activan este interruptor solo de manera deficiente y en su lugar permanecen atrapadas produciendo anticuerpos IgM porque carecen de la herramienta de empalme de ADN necesaria. Específicamente, las células mutantes que carecen de TET2 y TET3no producen suficiente proteína llamada AID, que realmente ejecuta el truco de empalme de IgM a IgG, simplemente porque TET2 y TET3 no estaban disponibles para desmetilar y, por lo tanto, mejorar la expresión del gen AID. En las células mutantes que carecen de TET2 y TET3, elEl gen AID probablemente permanece metilado, inaccesible y silencioso, lo que permite que predominen los anticuerpos IgM.
La incapacidad para realizar el cambio de clase tiene consecuencias clínicas: los pacientes que heredan mutaciones en el gen AID que en humanos se llama AICDA sufren una deficiencia inmunológica llamada síndrome de hiper IgM, en el cual sus células B no pueden realizar la conversión normal deAnticuerpos IgM a IgG. Esos individuos son más vulnerables a infecciones graves y malignidad.
Los genes TET aún no han sido implicados en el síndrome de hiper IgM. Pero la revelación de que el gen AID es un objetivo TET tiene un sentido inmunológico incuestionable para Lio en este contexto. "TET2 es el gen mutado con mayor frecuencia en los cánceres de sangre, incluido el B grande difuso"dice que los linfomas celulares, lo que sugiere que restringe la progresión del cáncer en las células B normales". Lo que es más importante, la actividad completa de las proteínas TET requiere vitamina C. Nuestro estudio puede explicar cómo una dieta saludable puede mejorar nuestra respuesta inmune ".
Shukla está de acuerdo. "Las proteínas TET a menudo se inhiben en los cánceres, incluidos los cánceres derivados de las células B abordadas aquí", dice. "Una razón importante para este trabajo fue identificar la función normal de las proteínas TET para que comprendamos mejor por qué los cánceresdesarrollarse cuando los genes TET están restringidos "
El estudio fue financiado por una beca posdoctoral del Instituto de Investigación del Cáncer Irvington, el Fondo de Investigadores Independientes LJI y una beca posdoctoral de la Sociedad de Leucemia y Linfoma. También fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud NIH subvenciones R35 CA210043, R01AI109842 y AI128589 a AR y R01 AI127642 a DGS. El apoyo adicional provino de los Fondos de Liderazgo del Instituto de LJI y de NIH Grants R01 MH111267, R35 GM128938, S10OD016262 y S10RR027366.
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Materiales proporcionados por Instituto La Jolla de Inmunología . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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