En 1989, a dos estudiantes universitarios de la Universidad Libre de Bruselas se les pidió que analizaran suero de sangre congelado de camellos, y se toparon con un tipo de anticuerpo previamente desconocido. Era una versión miniaturizada de un anticuerpo humano, compuesto solo por doscadenas de proteínas, en lugar de dos cadenas ligeras y dos pesadas. Como finalmente informaron, la presencia de anticuerpos se confirmó no solo en camellos, sino también en llamas y alpacas.
Avance rápido 30 años. En el diario PNAS esta semana, los investigadores del Boston Children's Hospital y el MIT muestran que estos mini-anticuerpos, reducidos aún más para crear los llamados nanocuerpos, pueden ayudar a resolver un problema en el campo del cáncer: hacer que las terapias con células T CAR funcionen en tumores sólidos.
Muy prometedor para los cánceres de sangre, la terapia con células T del receptor de antígeno quimérico CAR crea genéticamente las propias células T de un paciente para que sean mejores para atacar las células cancerosas. El Centro de Trastornos de Sangre y Cáncer Infantil Dana-Farber / Boston está utilizando actualmente CARTerapia con células T para la leucemia linfocítica aguda recurrente LLA, por ejemplo.
Pero las células T CAR no han sido buenas para eliminar tumores sólidos. Ha sido difícil encontrar proteínas específicas del cáncer en tumores sólidos que puedan servir como objetivos seguros. Los tumores sólidos también están protegidos por una matriz extracelular, una red de proteínas de soporteque actúa como una barrera, así como moléculas inmunosupresoras que debilitan el ataque de las células T.
Repensando las células T CAR
Ahí es donde entran los nanocuerpos. Durante dos décadas, permanecieron en gran parte en manos del equipo belga. Pero eso cambió después de que la patente expiró en 2013.
"Mucha gente se metió en el juego y comenzó a apreciar las propiedades únicas de los nanocuerpos", dice Hidde Ploegh, PhD, inmunólogo del Programa de Medicina Celular y Molecular de Boston Children's e investigador principal del PNAS estudio
Un atributo útil es su capacidad mejorada de selección de objetivos. Ploegh y su equipo de Boston Children's, en colaboración con Noo Jalikhani, PhD, y Richard Hynes, PhD del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT, han aprovechado los nanocuerpos para transportar agentes de imágenes, lo que permitevisualización precisa de cánceres metastásicos.
El equipo de Hynes apuntó los nanocuerpos a la matriz extracelular de los tumores, o ECM, con el objetivo de que los agentes de imagen no se dirigieran a las células cancerosas, sino al entorno que las rodea. Estos marcadores son comunes a muchos tumores, pero no suelenaparecer en células normales
"Nuestro laboratorio y el laboratorio de Hynes se encuentran entre los pocos que persiguen activamente este enfoque de apuntar al microambiente tumoral", dice Ploegh. "La mayoría de los laboratorios buscan antígenos específicos de tumor".
Protectores tumorales dirigidos
El laboratorio de Ploegh llevó esta idea a la terapia con células T CAR. Su equipo, incluidos los miembros del laboratorio Hynes, apuntó a los factores que hacen que los tumores sólidos sean difíciles de tratar.
Las células T CAR que crearon fueron tachonadas con nanocuerpos que reconocen proteínas específicas en el entorno del tumor, portando señales que los dirigen a matar cualquier célula a la que se unen. Una proteína, EIIIB, una variante de fibronectina, se encuentra solo en la sangre recién formadavasos que suministran nutrientes a los tumores. Otra, PD-L1, es una proteína inmunosupresora que la mayoría de los cánceres usa para silenciar las células T que se aproximan.
La bioquímica Jessica Ingram, doctora del Instituto del Cáncer Dana-Farber, socia de Ploegh y coautora del periódico, dirigió la tubería de fabricación. Conduciría a Amherst, Massachusetts, para recolectar células T de dos alpacas, Bryson y Sanchez,inyectarlos con el antígeno de interés y recolectar su sangre para su posterior procesamiento en Boston para generar mini-anticuerpos.
derribar melanoma y cáncer de colon
Probado en dos modelos de melanoma de ratón separados, así como en un modelo de adenocarcinoma de colon en ratones, las células T CAR basadas en nanocuerpos mataron las células tumorales, ralentizaron significativamente el crecimiento tumoral y mejoraron la supervivencia de los animales, sin efectos secundarios fácilmente aparentes.
Ploegh cree que las células T manipuladas funcionan a través de una combinación de factores. Causaron daño al tejido tumoral, que tiende a estimular las respuestas inmunes inflamatorias. Dirigirse a EIIIB puede dañar los vasos sanguíneos de una manera que disminuye el suministro de sangre a los tumores, mientras que los hacemás permeable a los medicamentos contra el cáncer.
"Si destruye el suministro de sangre local y causa una fuga vascular, tal vez podría mejorar la entrega de otras cosas que podrían ser más difíciles de ingresar", dice Ploegh. "Creo que deberíamos ver esto como parte de una combinaciónterapia."
Direcciones futuras
Ploegh cree que el enfoque de su equipo podría ser útil en muchos tumores sólidos. Está particularmente interesado en probar las células T CAR basadas en nanocuerpos en modelos de cáncer pancreático y colangiocarcinoma, un cáncer del conducto biliar del que Ingram falleció en 2018.
La tecnología en sí se puede impulsar aún más, dice Ploegh.
"Los nanocuerpos podrían potencialmente llevar una citocina para aumentar la respuesta inmune al tumor, moléculas tóxicas que matan el tumor y los radioisótopos para irradiar el tumor a corta distancia", dice. "Las células CAR T son el ariete que vendría aabrir la puerta; los otros elementos terminarían el trabajo. En teoría, podría equipar una sola célula T con múltiples receptores de antígeno quimérico y lograr aún más precisión. Eso es algo que nos gustaría seguir ".
Yushu Joy Xie, un estudiante graduado en el Programa Infantil de Boston en Medicina Celular y Molecular y el Instituto Koch del MIT, fue el primer autor del artículo. Los partidarios incluyen la Fundación Lustgarten, la Fundación Nacional de Ciencias, los Institutos Nacionales de Salud, el American GastroenterologicalAsociación, el Departamento de Defensa del Instituto Médico Howard Hughes y el Instituto Nacional del Cáncer.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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