Investigadores del Children's Medical Center Research Institute en UT Southwestern CRI han identificado mutaciones genéticas que se acumulan en el hígado adulto que pueden promover la regeneración en el contexto de daño hepático crónico.
El uso generalizado de la secuenciación del genoma ha llevado a la comprensión de que los tejidos normales en personas sanas acumulan cambios espontáneos en el ADN, conocidos como mutaciones somáticas, con el tiempo. Este proceso se ha caracterizado bien en el sistema de formación de sangre, pero se desconocehasta qué punto las mutaciones somáticas se acumulan con la edad en la mayoría de los órganos sólidos o qué efecto podría tener esta acumulación en la regeneración de órganos.
"Las mutaciones que surgen en las células normales se ven con mayor frecuencia a través de la lente del cáncer. Si bien ciertas mutaciones pueden representar pasos hacia el desarrollo del cáncer, otras mutaciones en realidad pueden promover la curación de los tejidos sin causar cáncer", dijo el Dr. Hao Zhu, unProfesor Asociado en CRI y de Medicina Interna y Pediatría en UT Southwestern. Dr. Zhu, autor correspondiente del estudio publicado hoy en Celda , también es médico tratante en la Clínica Multidisciplinaria de Cáncer de Hígado en el Hospital Parkland.
Los investigadores utilizaron una variedad de técnicas genéticas para identificar genes mutados en pacientes con enfermedad hepática crónica y evaluar si las mutaciones afectaron la función de las células hepáticas. Debido a que el estudio de mutaciones somáticas en tejidos normales todavía es un campo relativamente nuevo, el Dr. Zhuy sus colaboradores necesitaban primero desarrollar algunas de las técnicas genéticas utilizadas para hacer estos descubrimientos.
"La secuenciación del cáncer se ha realizado durante mucho tiempo, pero la secuenciación de tejido normal todavía es nueva para muchos investigadores. Dado que no existe un método establecido para identificar mutaciones en tejidos normales, tuvimos que desarrollar el nuestro", dijo el autor correspondienteEl Dr. Tao Wang, Profesor Asistente de Población y Ciencias de Datos y en el Centro para la Genética de la Defensa del Anfitrión en UT Southwestern. El Dr. Wang, miembro del Centro de Investigación Biomédica Cuantitativa de la Universidad, junto con el estudiante graduado Tianshi Lu, desarrolló computacionalmétodos para analizar los datos de secuencia generados en este estudio.
Estos enfoques permitieron a los investigadores encontrar cientos de mutaciones en muestras de hígado obtenidas de pacientes en el Parkland Hospital por los coautores Drs. Adam Yopp, Profesor Asociado de Cirugía en UTSW, y Amit Singal, Profesor Asociado de Medicina Interna y Ciencias de Población y Datosen UTSW. Luego, los investigadores utilizaron un nuevo método de detección genética CRISPR en hígados de ratones para probar las consecuencias funcionales de las mutaciones para la regeneración del hígado. Esta búsqueda condujo a la identificación de un puñado de mutaciones que tuvieron efectos pronunciados en la regeneración del hígado.
"El método de detección CRISPR desarrollado por Joyce Jia, una estudiante graduada en mi laboratorio, fue una pieza crítica del estudio que nos permitió identificar genes importantes entre un gran número de candidatos. No solo este enfoque nos permitió examinar elimpacto de las mutaciones somáticas que se encuentran en las personas, esperamos usarlo para encontrar nuevos medicamentos para aumentar la regeneración de órganos en humanos ", dijo el Dr. Zhu.
Luego, el Dr. Min Zhu, uno de los primeros autores del estudio, eliminó los genes mejor clasificados en los hígados de los ratones para imitar los efectos de las mutaciones observadas en las muestras de hígado humano. Los investigadores descubrieron que estos hígados genéticamente alteradosfueron más regenerativos después del daño hepático.
"Descubrimos que muchas mutaciones proporcionaban a las células hepáticas ventajas físicas, dándoles una ventaja sobre las células no mutadas en términos de crecimiento y supervivencia después de las agresiones ambientales", dijo el Dr. Hao Zhu. "Sin embargo, el hallazgo más notable de nuestro estudio fueque es poco probable que algunos genes mutados con fuertes influencias en la regeneración promuevan el cáncer porque rara vez se encuentran mutantes en muestras de cáncer de hígado. Este hallazgo sugiere que ciertas mutaciones se seleccionan para regenerar tejidos durante una lesión crónica que promueven la aptitud o regeneración de los tejidos sin promoverel desarrollo del cáncer "
Este resultado es sorprendente, dado que el daño tisular crónico promueve el desarrollo de cáncer, particularmente en el hígado, agregó.
Estos resultados tienen implicaciones para los pacientes con enfermedad hepática crónica. Actualmente, estos pacientes tienen opciones de tratamiento limitadas y corren el riesgo de desarrollar cáncer de hígado, una de las causas de muerte por cáncer de más rápido crecimiento en los EE. UU. Comprender si la frecuencia y los tipos de mutacionespuede predecir el riesgo de cáncer algún día podría permitir a los médicos identificar a pacientes con un mayor riesgo de cáncer de hígado y estimular más esfuerzos hacia la detección o prevención del cáncer. Además, una mejor comprensión de cómo los genes mutados promueven el crecimiento y la regeneración de tejidos, sin promover el cáncer, podría permitircientíficos para desarrollar terapias para prevenir de manera segura la progresión de la enfermedad hepática.
Los fondos para este estudio fueron provistos por el Instituto de Prevención e Investigación del Cáncer de Texas CPRIT, Stand Up To Cancer, la Fundación Pollock, los Institutos Nacionales de Salud y otros donantes de la Fundación del Centro Médico para Niños.
Los coautores del UT Southwestern Medical Center incluyeron al Dr. Xin Luo, Científico de datos; Dr. Purva Gopal, Profesor asistente, Patología; Lin Li, Científico investigador principal, IRC; Mobolaji Odewole, Coordinador del estudio de investigación, Medicina interna; Veronica Renteria, Coordinador del Estudio de Investigación, Medicina Interna; Dr. Sam Wang, Profesor Asistente, Cirugía; Mahsa Sorouri, Estudiante de Posgrado; Dr. Justin Parekh, Profesor Asistente, Cirugía; y el Dr. Malcolm MacConmara, Profesor Asistente, Cirugía. El Dr. Singal tiene elDavid Bruton, Jr. Profesor en Investigación Clínica del Cáncer y es un Académico Familiar Dedman en Atención Clínica.
Otros contribuyentes fueron el Dr. Kai Ge y el Dr. Younghoon Jang del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales.
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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