Los altos niveles de lipoproteínas de baja densidad, parcelas de lípidos y proteínas que transportan el colesterol, son un factor de riesgo principal para la enfermedad cardíaca. Muchos medicamentos para el colesterol reducen el LDL, algunos de ellos dirigidos a la proteína PCSK9. En la edición de enero del Revista de investigación de lípidos , científicos de la Universidad de California en San Francisco, informan sobre una investigación sobre por qué los experimentos con PCSK9 dan resultados diferentes en un tubo de ensayo y en células hepáticas. Lo que encontraron puede explicar cómo una mutación en PCSK9 que ha desconcertado a los científicos llevaa enfermedades del corazón.
Normalmente, el receptor de LDL en la superficie de las células del hígado es responsable de succionar la lipoproteína de baja densidad de la sangre. Pero después de ser torpedeado por PCSK9, el receptor de LDL se introduce en las células y se descompone, lo que hace que el hígado sea menos capaz decontrolar el LDL en el torrente sanguíneo.
"Tenemos terapias muy efectivas y seguras para reducir la función PCSK9", dijo John Chorba, cardiólogo e investigador de la UCSF. Quizás haya oído hablar de ellos: Praluent y Repatha son medicamentos que reducen el colesterol de los pacientes al bloquear la interacción entrePCSK9 y el receptor de LDL ". Pero son enfoques basados en anticuerpos", dijo Chorba, "y son muy caros. Tener una comprensión más profunda de cómo funciona PCSK9 nos brinda nuevas oportunidades para desarrollar medicamentos que podrían ser más rentables"."
Chorba, que divide su tiempo entre el laboratorio y la clínica, trabajó con el estudiante de medicina Adri Galvan para comprender mejor la bioquímica de la interacción del receptor PCSK9 / LDL. En un tubo de ensayo, las partículas de LDL bloquean la interacción entre el receptor LDL y PCSK9. Estosuena como algo bueno; cuanto más LDL tenga en circulación, más querrá que funcione el receptor de LDL y menos querrá que PCSK9 lo interrumpa.
Pero cuando Chorba y Galvan repitieron el experimento en las células, los resultados mostraron que la relación es un poco más complicada. En las células, el LDL no parece interrumpir la interacción de manera tan efectiva.
"Fue entonces cuando realmente comenzamos a preguntar, ¿qué más está pasando con estas células?", Dijo Galvan. "¿Con qué más está interactuando PCSK9?"
Chorba dijo: "Pensamos que debe haber algo en las células que atenúa ese efecto"
Casi al mismo tiempo que Chorba y Galvan intentaban determinar cuál podría ser el interactor misterioso, un grupo danés de la Universidad de Aarhus publicó su hallazgo de que los proteoglicanos de heparán sulfato, proteínas extracelulares con una cadena de azúcar en particular, pueden ayudar a PCSK9 a alcanzar el LDLreceptor.
Chorba y Galvan confirmaron que en las células de las que se había escindido esa cadena de azúcar, la interacción del receptor de LDL / PCSK9 en la superficie de las células podría ser interrumpida por LDL, similar a lo que sucedió en un tubo de ensayo.
Esto los condujo a una pista sobre cómo podría funcionar una forma mutante de PCSK9 conocida desde hace mucho tiempo. Se llama mutación S127R, porque cambia el aminoácido 127 en PCSK9, serina, en arginina ". S127R fue la inicialLa mutación descubierta en PCSK9 como causa de hipercolesterolemia familiar genética, pero la forma en que funcionó ha sido desconocida durante años ", explicó Chorba.
S127R es un rascador de cabeza porque el cambio en su secuencia de aminoácidos interrumpe la maduración de PCSK9. Es de esperar que el cambio reduzca PCSK9 total, lo que reduciría LDL, y eso debería ser bueno para los portadores del gen. Pero en cambio, el mutante eleva los niveles de colesterol LDL, poniendo a los pacientes en un riesgo elevado de enfermedad cardíaca.
Chorba y Galvan descubrieron que, si bien la eliminación de las cadenas de azúcar heparan de las células hepáticas cultivadas afectaba la forma en que los receptores de LDL de las células se unían a PCSK9 de tipo salvaje, afectaba aún más su interacción con el mutante. Eso sugería que S127R PCSK9 podría estar interactuando más fuertementecon HSPG, y ofreció una forma potencial para que el PCSK9 mutante interactúe más fuertemente con LDLR.
"Me imagino que S127R PCSK9 sería más propenso a unirse a la superficie de las células hepáticas", dijo Chorba. "Por lo tanto, la concentración local de PCSK9 sería mayor ... y sería más probable que se toparaun receptor de LDL que se internalizaría y degradaría "
Queda por ver si esta explicación es válida para un mayor escrutinio experimental. Si lo hace, entonces los medicamentos que interrumpen la interacción PCSK9 / heparina sulfato proteoglicano, que una empresa derivada de la Universidad de Aarhus, llamada Draupnir Bio, está trabajando para desarrollar,podría ser especialmente efectivo para personas con hipercolesterolemia familiar que portan la mutación S127.
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Materiales proporcionados por Sociedad Americana de Bioquímica y Biología Molecular . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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