El ARN lleva piezas de instrucciones codificadas en el ADN para coordinar la producción de proteínas que llevarán a cabo el trabajo que debe realizarse en una célula. Pero el proceso no siempre es sencillo. Las modificaciones químicas del ADN o ARN pueden alterar la forma en que los genes sonexpresada sin cambiar las secuencias genéticas reales. Estos cambios epigenéticos o epitranscriptomas pueden afectar muchos procesos biológicos como la respuesta del sistema inmunológico, el desarrollo del sistema nervioso, varios cánceres humanos e incluso la obesidad
La mayoría de estos cambios ocurren a través de la metilación, un proceso en el que moléculas químicas llamadas grupos metilo se agregan a una molécula de ADN o ARN. Las proteínas que agregan un grupo metilo se conocen como "escritores", y las proteínas que pueden eliminar los grupos metilo son"borradores". Para que la metilación tenga un efecto biológico, debe haber proteínas "lectoras" que puedan identificar el cambio y unirse a él.
La modificación más común del ARN mensajero en los mamíferos se llama N6-metiladenosina m6A. Está muy extendida en el sistema nervioso. Ayuda a coordinar varias funciones neuronales, trabajando a través de las proteínas lectoras de la familia de proteínas YTH.
en un nuevo estudio publicado en Naturaleza , científicos de la Universidad de Chicago muestran cómo Ythdf1, un miembro de la familia YTH que reconoce específicamente m6A, juega un papel importante en el proceso de aprendizaje y formación de la memoria. Usando herramientas de edición de genes CRISPR / Cas9 para eliminar Ythdf1 en ratones,demostraron cómo promueve la traducción del ARN mensajero ARNm modificado con m6A en respuesta a las actividades de aprendizaje y al estímulo directo de las células nerviosas.
"Este estudio abre la puerta a nuestra comprensión futura del aprendizaje y la memoria", dijo Chuan He, PhD, Profesor de Servicio Distinguido John T. Wilson de Química, Bioquímica y Biología Molecular en UChicago y uno de los autores principales del estudio.. "Vimos diferencias en la memoria a largo plazo y el aprendizaje entre los ratones normales y knockout, lo que demuestra que la metilación de m6A juega un papel fundamental a través de Ythdf1".
En 2015, publicó un estudio en celda que muestra cómo Ythdf1 reconoce los ARNm modificados por m6A y promueve su traducción a proteínas. El nuevo estudio demuestra además cómo esta traducción aumenta específicamente en respuesta a la estimulación del sistema nervioso.
Hailing Shi, un estudiante graduado en el laboratorio de He, dirigió el nuevo estudio, trabajando con colegas de la Universidad Tecnológica de Shanghai en China y la Universidad de Pensilvania. Los ratones expresan más ARNm de Ythdf1 en el hipocampo, parte del cerebro crucial para el aprendizaje espacial ymemoria. Por lo tanto, los investigadores realizaron varios experimentos con ratones normales y ratones sin Ythdf1 para probar los efectos sobre su capacidad para aprender de las experiencias.
En un escenario llamado el laberinto de agua de Morris para probar la memoria espacial, usaron un tanque de agua con una plataforma sumergida en la que un ratón podía pararse para evitar nadar. Los ratones tuvieron varios intentos para aprender dónde estaban ubicadas las plataformas basándose en señales visuales en unsala de pruebas. Luego se quitó la plataforma. Los ratones normales hicieron un mejor trabajo recordando dónde solía estar la plataforma que los ratones knockout.
Los investigadores también probaron la memoria de miedo contextual y auditiva en los diferentes grupos de ratones mediante la administración de descargas eléctricas en combinación con ciertos sonidos en entornos específicos. Una vez más, los ratones normales demostraron una mejor memoria contextual que los ratones knockout. Mostraron una respuesta de miedo después de haber sidocolocados en el mismo entorno nuevamente sin los sonidos asociados, pero no después de escuchar los sonidos en un entorno diferente.
Sin embargo, los déficits de memoria y aprendizaje fueron reversibles. Cuando los investigadores inyectaron a ratones knockout un virus portador de Ythdf1, su desempeño en las tareas de memoria y aprendizaje mejoró dramáticamente.
Los investigadores también probaron la respuesta de neuronas de ratón cultivadas directamente en el laboratorio. Cuando se estimularon las células normales, aumentaron la producción de nuevas proteínas, en comparación con mucha menos actividad en las células knockout de Ythdf1.
"Es realmente un hallazgo emocionante mostrar cómo la proteína puede responder a un estímulo neuronal que podría contribuir a la traducción controlada", dijo Shi.
"Es una regulación ascendente de la traducción dependiente de la estimulación", agregó. "Tiene sentido porque no desea activar sus neuronas constantemente, solo cuando tiene una estimulación".
Si bien el estudio actual identifica una función importante para YTHDF1, puede haber muchas otras funciones involucradas con otros procesos biológicos.
"Esto no se limita solo al aprendizaje y la memoria. Esta traducción inducida por estimulación debería aplicarse a muchos otros sistemas", dijo. "Se sabe que la misma modificación de m6A juega un papel en el sistema inmunológico cuando hay una infección ocuando una célula se traslada a una parte diferente del cuerpo. Creo que este es un concepto general ".
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Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Chicago . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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