Un equipo de investigación multidisciplinario de la Universidad de Aarhus ha proporcionado nuevos conocimientos fundamentales sobre el mecanismo del fármaco médico dimetilfumarato, que es el componente activo de tratamientos importantes para la esclerosis múltiple y la psoriasis. Los resultados contribuyen al desarrollo de nuevas estrategias para el descubrimiento de fármacos.
El fármaco médico dimetilfumarato DMF se ha aplicado durante décadas en el tratamiento de la psoriasis y ahora también de la esclerosis múltiple. Sin embargo, el mecanismo de acción ha permanecido oscuro e implica altas dosis durante mucho tiempo de este pequeño compuesto reactivo que implica a muchosEn base a una estructura cristalina con resolución de 1,9 Å del dominio de quinasa C-terminal de la quinasa 2 ribosomal S6 p90 de ratón inhibida por DMF, un equipo de investigación danés describe un sitio de unión central en RSK y el mitógeno y el mitógeno estrechamente relacionadosQuinasas activadas por estrés MSK. DMF reacciona covalentemente como un aceptor de Michael a un residuo de cisteína conservado en la hélice αF de RSK / MSK. La unión de DMF evita que el bucle de activación de la quinasa se acople al sustrato y estabiliza una αL autoinhibidora-hélice, lo que apunta a un mecanismo alostérico eficaz de inhibición de la quinasa.
Basado en hallazgos anteriores del grupo Iversen, el equipo de investigación investigó el efecto del dimetilfumarato en una clase muy importante de proteínas llamadas proteína quinasas, y específicamente las llamadas proteína quinasas RSK y MSK. Estas son conocidas por activarse en la enfermedadmecanismos subyacentes a la psoriasis y la esclerosis múltiple, y anteriormente se demostró que el dimetilfumarato disminuye su actividad.
En el nuevo estudio, el equipo de investigación se centró principalmente en determinar una estructura cristalina de la proteína RSK2 en presencia de dimetilfumarato para averiguar cuál podría ser el mecanismo de acción subyacente del dimetilfumarato. Muy importante, el equipo descubrió que el dimetilfumarato reacciona covalentemente con en un sitio específico de la proteína RSK2, que se encuentra en todas las proteína quinasas RSK y MSK, y que esta reacción evita que estas proteínas quinasas se activen. Esto se denomina específicamente mecanismo de inhibición alostérico.Conocimiento importante en el descubrimiento y desarrollo de fármacos adicionales que pueden basarse en estos hallazgos. También es importante que el sitio de unión y el mecanismo para la inhibición de la proteína quinasa dimetilfumarato sean diferentes a otros medicamentos conocidos que inhiben las proteínas quinasas, que incluyen, por ejemplo, también muchos medicamentos contra el cáncer, por lo queel equipo espera seguir y desarrollar nuevas estrategias de descubrimiento de fármacos.
El estudio fue coordinado a través de una colaboración de larga data entre los laboratorios de la Universidad de Aarhus del profesor Poul Nissen en el centro DANDRITE de la Asociación Nórdica EMBL para Medicina Molecular, Departamento de Biología Molecular y Genética, y el profesor Lars Iversen en el Departamento de Medicina Clínica,y el Departamento de Dermatología del Hospital Universitario de Aarhus. El estudio también incluyó los laboratorios del profesor Kurt Gothelf del Departamento de Química e iNANO de la Universidad de Aarhus, y el profesor Simon Arthur de la Universidad de Dundee. La mayor parte del trabajo experimental fue realizado por PostdocJacob Lauwring Andersen del grupo Nissen y el científico investigador Borbala Gesser del grupo Iversen.
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Materiales proporcionado por Universidad de Aarhus . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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