Un defecto genético vinculado a una variedad de enfermedades neurodegenerativas y enfermedades mentales cambia la forma en que las células privadas de azúcar metabolizan compuestos grasos conocidos como lípidos, según muestra un nuevo estudio realizado por investigadores de la Escuela de Salud Pública Bloomberg de Johns Hopkins. El hallazgo podría conducir anuevos objetivos para tratar estas enfermedades, que actualmente no tienen cura o tratamientos totalmente efectivos.
Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que el defecto genético, las mutaciones en un gen llamado C9orf72, conducen a mayores cantidades de una proteína que hace que las células sobreproduzcan lípidos y una enzima llamada NOX2. La enzima NOX2, que se sabe que causa estrés oxidativoque puede dañar las células, también se ha demostrado que está elevado en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica ELA y demencia frontotemporal.
Los hallazgos se publicaron en línea el 26 de octubre en la revista Genes y desarrollo .
"Las células con esta mutación actúan como si estuvieran crónicamente bajo estrés, lo que podría ser la base de la patología de las enfermedades asociadas con este defecto", dice Jiou Wang, MD, PhD, profesor asociado en el Departamento de Bioquímica y Molecular de la Escuela BloombergBiología: "Nuestro estudio plantea la cuestión de si deberíamos considerar los problemas con el metabolismo de los lípidos como causa potencial de estas enfermedades".
Los investigadores identificaron la mutación en el gen C9orf72 hace varios años, y desde entonces se ha asociado con ELA, demencia frontotemporal, enfermedad de Alzheimer y trastorno bipolar y otras enfermedades neurológicas. Aunque los investigadores han sabido que esta mutación disminuye la cantidad de proteínacodificado por el gen C9orf72 en las células, no se sabía exactamente qué hace esta proteína codificada C9orf72.
Para conocer su función, los investigadores crearon células de ratón en las que se eliminó efectivamente C9orf72, evitando la producción de su proteína para estudiar lo que sucede en las células que portan naturalmente la forma mutada del gen. Luego compararon estas células con las del gen, observando ampliamente los niveles de todas las proteínas producidas en ambos tipos de células, estudiaron estos niveles de proteínas tanto en condiciones normales como cuando las células vivían en entornos desprovistos del azúcar conocido como glucosa, una importante fuente de energía celular.Wang ha explicado que C9orf72 podría desempeñar un papel en cómo las células se protegen del estrés por inanición de nutrientes.
Wang dice que cuando las células sanas se ven privadas de glucosa, tienden a producir y almacenar más gotas de lípidos. Sin embargo, el análisis del nivel de proteína de los investigadores mostró que cuando se les priva de glucosa, las células que carecen de la proteína C9orf72 producen significativamente más metabolismo de los lípidos.proteínas relacionadas en comparación con las células con este gen. Cuando los investigadores compararon la cantidad de gotas de lípidos entre los dos tipos de células en condiciones carentes de glucosa, las células que carecían de la proteína C9orf72 contenían significativamente más. También tenían más ácidos grasos libres, los componentes individualesque se unen para formar estas gotas de lípidos.
Para comprender mejor por qué los lípidos aumentaron en las células sin el gen C9orf72, los investigadores observaron las dos vías diferentes que las células usan para crear gotitas de lípidos: ya sea crearlas desde cero, un proceso llamado biogénesis de lípidos de novo o digerir otros componentesde la célula para producir lípidos, un proceso llamado autofagia. Encontraron mayores cantidades de proteínas asociadas con ambas rutas en las células sin el gen C9orf72, lo que sugiere que cada vía productora de lípidos estaba regulada de manera anormal.
Excavando aún más para descubrir cómo las células sin C9orf72 aumentaron ambas vías, hicieron otro análisis de proteínas para encontrar qué proteínas están asociadas con C9orf72. Su búsqueda los condujo a CARM1, una proteína conocida por afectar ampliamente qué genes producen proteínas, y cómoResulta que C9orf72 es importante para una vía previamente desconocida para degradar la proteína CARM1 por el lisosoma, el orgánulo digestivo de la célula. Una investigación adicional mostró que en las células inactivadas C9orf72, los niveles de CARM1 aumentan, lo que lleva a una mayor expresión de genes relacionados con los lípidosproducción.
Para ver si estos resultados se traducen en lo que sucede en pacientes con mutaciones C9orf72, los investigadores estudiaron las células y los tejidos de pacientes con ELA y demencia frontotemporal. Hacer pasar hambre a estas muestras de glucosa condujo a los mismos resultados que observaron en las células derivadas de ratones:aumento de los niveles de lípidos causados por la desregulación de ambas vías productoras de lípidos, junto con mayores niveles de CARM1 y NOX2.
Tomados en conjunto, dice Wang, estos resultados sugieren que las mutaciones en C9orf72 conducen a mayores cantidades de CARM1, lo que hace que las células sobreproduzcan lípidos y NOX2 en respuesta al hambre de glucosa.
"A medida que aprendemos más sobre esta vía biológica recién descubierta", dice Wang, "podría conducir a nuevas intervenciones terapéuticas que protejan a las células que transportan esta mutación del daño".
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Materiales proporcionado por Escuela de Salud Pública Bloomberg de la Universidad Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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