Los resultados de un ensayo aleatorizado de fase 2 sugieren que un nuevo antibiótico en investigación es tan efectivo como el antibiótico estándar de atención actual para el tratamiento de infecciones complicadas del tracto urinario IU causadas por varias bacterias gramnegativas resistentes a múltiples fármacos.
Los resultados, publicados en Las enfermedades infecciosas de The Lancet , indicó que los pacientes tratados con el fármaco basado en sideróforos, cefiderocol, tenían un nivel más alto y más sostenido de erradicación de patógenos y resultados clínicos similares a los tratados con el estándar de atención actual, imipenem-cilastatina.
El cefiderocol es novedoso en su enfoque para superar los tres mecanismos principales de resistencia a los antibióticos utilizados por las bacterias gramnegativas: dos membranas externas que dificultan la penetración de los antibióticos, canales de porina que pueden adaptarse y cambiar para bloquear la entrada de antibióticos,y bombas de eflujo que expulsan los antibióticos fuera de la célula y hacen que los medicamentos sean ineficaces.
"El cefiderocol actúa como un caballo de Troya", explica el Dr. Simon Portsmouth, Shionogi Inc., EE. UU., Quien dirigió la investigación. "El medicamento utiliza un nuevo mecanismo de entrada celular que aprovecha la necesidad de hierro de las bacterias para sobrevivir. Durante uninfección aguda, una de nuestras respuestas inmunes innatas es crear un ambiente pobre en hierro. En respuesta, las bacterias aumentan su ingesta de hierro. El cefiderocol se une a los hierros y es transportado a través de la membrana externa adicional por el propio sistema de transporte de hierro de la bacteria.los canales también permiten que el medicamento evite los canales de porina de la bacteria y obtenga una entrada repetida incluso si la bacteria ha desarrollado bombas de eflujo ".
Una vez aprobado, los resultados resaltan el potencial del cefiderocol como una nueva opción importante para el tratamiento de bacterias Gram negativas altamente resistentes. El efecto del cefiderocol sobre las cepas resistentes al carbapenem, que causan algunas de las infecciones más difíciles de tratar en la atención médicaajustes, y para los cuales no existe una alternativa antibiótica que no tenga efectos secundarios graves u otras complicaciones, no se pudo evaluar adecuadamente porque el fármaco carbapenem imipenem-cilastatina se usó como tratamiento de control activo.
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los EE. UU. CDC estiman que los microorganismos resistentes a los antibióticos causan más de dos millones de infecciones en los Estados Unidos cada año, lo que resulta en al menos 23,000 muertes. Una revisión de 2014 sobre la resistencia a los antimicrobianos predijo que para 2050, elEl costo global de la resistencia a los antibióticos aumentará a £ 100 billones y representará 10 millones de muertes cada año.
La resistencia a los antibióticos se ha identificado como una de las mayores amenazas para la salud humana en todo el mundo. Si bien el arsenal de antibióticos disminuye en efectividad, se necesitan urgentemente nuevos antibióticos con nuevos modos de acción. La OMS considera patógenos Gram-negativos resistentes a carbapenem, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii y Enterobacteriaceae como la más alta prioridad y crítica para el desarrollo de nuevos antibióticos. Estudios previos han demostrado que el cefiderocol es activo contra los tres patógenos resistentes a múltiples fármacos.
Como parte del enfoque de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos FDA para el desarrollo rápido de antibióticos, este estudio aleatorizó a 448 adultos de 18 años o más que habían sido hospitalizados con una infección urinaria complicada o pielonefritis no complicada inflamación del riñón durantea una infección bacteriana para recibir tres infusiones diarias de cefiderocol 300 pacientes o imipenem-cilastatina 148 pacientes durante siete a 14 días. En total, 252 pacientes tratados con cefiderocol y 119 con imipenem-cilastatina tuvieron un uropatógeno Gram negativoy fueron incluidos en el análisis de eficacia. La mayoría de los participantes tenían infecciones por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae o P. aeruginosa.
Los resultados sugirieron que el cefiderocol fue tan efectivo como el imipenem-cilastatina en una evaluación combinada de la respuesta clínica y microbiológica con tasas de eficacia del 73% 183/252 pacientes y 55% 65/119 pacientes respectivamente siete días después del tratamiento.Esta diferencia se debió principalmente a la actividad antibacteriana sostenida del cefiderocol, mientras que las respuestas clínicas fueron muy similares 90% frente a 87%.
En general, el cefiderocol fue bien tolerado con un número similar de eventos adversos al de imipenem-cilastatina 41% [122/300 pacientes] vs 51% [76/148 pacientes]. Trastornos gastrointestinales es decir, diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos y dolor abdominal fueron los eventos adversos más comunes en ambos grupos 35 [12%] pacientes en el grupo de cefiderocol y 27 [18%] pacientes en el grupo de imipenem-cilastatina. Catorce 5% participantes en elel grupo de cefiderocol y 12 8% en el grupo de imipenem-cilastatina informaron al menos un evento adverso grave, siendo la colitis por C. difficile la más común.
El Dr. Portsmouth dice: "Se descubrió que el cefiderocol es seguro y tolerable en una población de pacientes mayores que estaban muy enfermos con condiciones comórbidas complejas y una amplia gama de patógenos resistentes a múltiples fármacos. Nuestros resultados respaldan el cefiderocol como un enfoque novedoso que podríaser utilizado para superar la resistencia Gram-negativa "
"Los ensayos clínicos en curso de neumonía, incluida la neumonía adquirida en el hospital y la neumonía asociada al ventilador, y un estudio en pacientes con infecciones resistentes a carbapenem, proporcionarán información importante adicional sobre el cefiderocol".
Los autores señalan que una limitación importante del estudio fue la exclusión de pacientes con infecciones resistentes a carbapenem porque el comparador era un carbapenem.
Escribiendo en un comentario vinculado, la Dra. Angela Huttner, de los Hospitales de la Universidad de Ginebra, Suiza, discute la importancia de evaluar la experiencia clínica posterior a la comercialización del medicamento: "La nueva guía de la FDA sobre puntos finales complicados de infección del tracto urinario, publicada en junio de 2018,pide una resolución clínica completa y cambió el límite para la respuesta microbiológica a recuentos bacterianos de menos de 1 × 103 UFC / mL. Se necesitaba con urgencia un proceso acelerado para llevar nuevos antibióticos al mercado, y los organismos reguladores respondieron. Pero cualquier ensayo lanzó más de cuatromeses atrás incluido un ensayo de cefiderocol en fase 3 en curso, NCT02714595 ahora se adherirá a los estándares y requisitos obsoletos. Todavía no hay orientación sobre la medición de la resistencia inicial o emergente; esto también caerá en el desarrollo posterior a la comercialización. Aunque estos resultados son prometedorescon respecto a la aprobación del cefiderocol y en el contexto de una mayor resistencia a los antimicrobianos, el escepticismo persistirá hasta más eviDence está disponible.El cefiderocol sigue en la vía rápida hacia la aprobación.Esta es una buena noticia, siempre y cuando los de la medicina clínica poscomercialización comprendan el acuerdo que hemos hecho: nos corresponde a nosotros continuar con el desarrollo clínico del medicamento, al mismo tiempo que administramos su uso y conservación apropiados, y así tomamos su verdadera medida ".
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Materiales proporcionados por The Lancet . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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