La Asamblea Nobel del Karolinska Institutet ha decidido otorgar hoy el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018 conjuntamente a James P. Allison y Tasuku Honjo por su descubrimiento de la terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa.
El cáncer mata a millones de personas cada año y es uno de los mayores desafíos de salud de la humanidad. Al estimular la capacidad inherente de nuestro sistema inmunitario para atacar las células tumorales, los galardonados con el Premio Nobel de este año han establecido un principio completamente nuevo para la terapia contra el cáncer.
James P. Allison estudió una proteína conocida que funciona como un freno en el sistema inmune. Se dio cuenta del potencial de liberar el freno y, por lo tanto, liberar nuestras células inmunes para atacar tumores. Luego desarrolló este concepto en un nuevo enfoque para tratarpacientes
En paralelo, Tasuku Honjo descubrió una proteína en las células inmunes y, después de una cuidadosa exploración de su función, finalmente reveló que también funciona como un freno, pero con un mecanismo de acción diferente. Las terapias basadas en su descubrimiento demostraron ser sorprendentemente efectivasen la lucha contra el cáncer.
Allison y Honjo mostraron cómo las diferentes estrategias para inhibir los frenos del sistema inmunitario pueden usarse en el tratamiento del cáncer. Los descubrimientos fundamentales de los dos galardonados constituyen un hito en nuestra lucha contra el cáncer.
¿Puede nuestra defensa inmune comprometerse para el tratamiento del cáncer?
El cáncer comprende muchas enfermedades diferentes, todas caracterizadas por una proliferación incontrolada de células anormales con capacidad de diseminarse a órganos y tejidos sanos. Existen varios enfoques terapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer, incluyendo cirugía, radiación y otras estrategias, algunas de las cuales tienenhan recibido premios Nobel anteriores. Estos incluyen métodos para el tratamiento hormonal del cáncer de próstata Huggins, 1966, quimioterapia Elion y Hitchins, 1988 y trasplante de médula ósea para la leucemia Thomas 1990. Sin embargo, el cáncer avanzado sigue siendo extremadamente difícil de tratar, y se necesitan desesperadamente nuevas estrategias terapéuticas.
A finales del siglo XIX y principios del siglo XX surgió el concepto de que la activación del sistema inmunitario podría ser una estrategia para atacar las células tumorales. Se hicieron intentos para infectar a los pacientes con bacterias para activar la defensa. Estos esfuerzos solo tuvieron efectos modestos, pero hoy en día se usa una variante de esta estrategia en el tratamiento del cáncer de vejiga. Se descubrió que se necesitaba más conocimiento. Muchos científicos se dedicaron a una investigación básica intensa y descubrieron mecanismos fundamentales que regulan la inmunidad y también mostraron cómo el sistema inmunitario puede reconocer las células cancerosasA pesar del notable progreso científico, los intentos de desarrollar nuevas estrategias generalizables contra el cáncer resultaron difíciles.
Aceleradores y frenos en nuestro sistema inmune
La propiedad fundamental de nuestro sistema inmunitario es la capacidad de discriminar "propio" de "no propio" para que las bacterias invasoras, los virus y otros peligros puedan ser atacados y eliminados. Las células T, un tipo de glóbulo blanco, son clavejugadores en esta defensa. Se demostró que las células T tienen receptores que se unen a estructuras reconocidas como no propias y tales interacciones desencadenan la defensa del sistema inmune. Pero también se requieren proteínas adicionales que actúan como aceleradores de células T para activarrespuesta inmune activada ver Figura. Muchos científicos contribuyeron a esta importante investigación básica e identificaron otras proteínas que funcionan como frenos en las células T, inhibiendo la activación inmune. Este intrincado equilibrio entre los aceleradores y los frenos es esencial para un control estricto.El sistema inmunitario está lo suficientemente involucrado en el ataque contra microorganismos extraños mientras evita la activación excesiva que puede conducir a la destrucción autoinmune de células y tejidos sanos.
Un nuevo principio para la inmunoterapia
Durante la década de 1990, en su laboratorio de la Universidad de California, Berkeley, James P. Allison estudió la proteína de células T CTLA-4. Fue uno de los varios científicos que observó que CTLA-4 funciona como un frenoen células T. Otros equipos de investigación explotaron el mecanismo como un objetivo en el tratamiento de la enfermedad autoinmune. Allison, sin embargo, tenía una idea completamente diferente. Ya había desarrollado un anticuerpo que podía unirse al CTLA-4 y bloquear su función ver FiguraAhora se dispuso a investigar si el bloqueo de CTLA-4 podría desactivar el freno de las células T y liberar el sistema inmunitario para atacar las células cancerosas. Allison y sus compañeros de trabajo realizaron un primer experimento a fines de 1994, y con entusiasmo.se repitió de inmediato durante las vacaciones de Navidad. Los resultados fueron espectaculares. Los ratones con cáncer se curaron mediante el tratamiento con los anticuerpos que inhiben el freno y desbloquean la actividad antitumoral de las células T. A pesar del poco interés de la industria farmacéutica, Allison contiNued sus intensos esfuerzos para desarrollar la estrategia en una terapia para los humanos.Pronto surgieron resultados prometedores de varios grupos, y en 2010 un importante estudio clínico mostró efectos sorprendentes en pacientes con melanoma avanzado, un tipo de cáncer de piel.En varios pacientes desaparecieron los signos de cáncer restante.Tales resultados notables nunca antes se habían visto en este grupo de pacientes.
Descubrimiento de PD-1 y su importancia para la terapia contra el cáncer
En 1992, unos años antes del descubrimiento de Allison, Tasuku Honjo descubrió PD-1, otra proteína expresada en la superficie de las células T. Decidido a desentrañar su papel, exploró meticulosamente su función en una serie de elegantes experimentos realizados en muchosaños en su laboratorio en la Universidad de Kyoto. Los resultados mostraron que PD-1, similar a CTLA-4, funciona como un freno de células T, pero opera por un mecanismo diferente ver Figura. En experimentos con animales, el bloqueo de PD-1 fueTambién demostró ser una estrategia prometedora en la lucha contra el cáncer, como lo demostraron Honjo y otros grupos. Esto allanó el camino para utilizar PD-1 como objetivo en el tratamiento de pacientes. Se produjo el desarrollo clínico y en 2012 se demostró un estudio claveeficacia clara en el tratamiento de pacientes con diferentes tipos de cáncer. Los resultados fueron dramáticos, condujeron a una remisión a largo plazo y una posible cura en varios pacientes con cáncer metastásico, una condición que anteriormente se consideraba esencialmente intratable.
terapia de punto de control inmunitario para el cáncer hoy y en el futuro
Después de los estudios iniciales que muestran los efectos del bloqueo de CTLA-4 y PD-1, el desarrollo clínico ha sido dramático. Ahora sabemos que el tratamiento, a menudo denominado "terapia de punto de control inmunitario", ha cambiado fundamentalmente el resultado para ciertos pacientes.grupos de pacientes con cáncer avanzado. Similar a otras terapias contra el cáncer, se observan efectos secundarios adversos, que pueden ser graves e incluso mortales. Son causados por una respuesta inmune hiperactiva que conduce a reacciones autoinmunes, pero generalmente son manejables.centrado en dilucidar los mecanismos de acción, con el objetivo de mejorar las terapias y reducir los efectos secundarios.
De las dos estrategias de tratamiento, la terapia de punto de control contra PD-1 ha demostrado ser más efectiva y se observan resultados positivos en varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer de pulmón, cáncer renal, linfoma y melanoma. Nuevos estudios clínicos indican que la terapia combinada, dirigidaTanto CTLA-4 como PD-1 pueden ser aún más efectivos, como se demostró en pacientes con melanoma. Por lo tanto, Allison y Honjo han inspirado esfuerzos para combinar diferentes estrategias para liberar los frenos en el sistema inmune con el objetivo de eliminar incluso las células tumoralesmás eficientemente. Actualmente se están realizando una gran cantidad de ensayos de terapia de punto de control contra la mayoría de los tipos de cáncer, y se están probando nuevas proteínas de punto de control como objetivos.
Durante más de 100 años, los científicos intentaron involucrar al sistema inmunitario en la lucha contra el cáncer. Hasta los descubrimientos fundamentales de los dos galardonados, el progreso hacia el desarrollo clínico fue modesto. La terapia de punto de control ahora ha revolucionado el tratamiento del cáncer y ha cambiado fundamentalmente la forma en que nosotrosver cómo se puede controlar el cáncer.
Publicaciones clave
Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K. y Honjo, T. 1992. Expresión inducida de PD-1, un miembro nuevo de la superfamilia de genes de inmunoglobulina, tras la muerte celular programada. EMBO J. , 11 11, 3887-3895.
Leach, DR, Krummel, MF y Allison, JP 1996. Mejora de la inmunidad antitumoral mediante el bloqueo de CTLA-4. ciencia , 271 5256, 1734-1736.
Kwon, ED, Hurwitz, AA, Foster, BA, Madias, C., Feldhaus, AL, Greenberg, NM, Burg, MB y Allison, JP 1997. Manipulación de señales coestimuladoras e inhibidoras de células T para inmunoterapia de próstatacáncer. Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. , 94 15, 8099-8103.
Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N. y Honjo, T. 1999. Desarrollo de enfermedades autoinmunes similares al lupus por la interrupción del gen PD-1 que codifica un motivo ITIM-inmunoceptor portador. inmunidad , 11 , 141-151.
Freeman, GJ, Long, AJ, Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, LJ, Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, MC, Horton,HF, Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, MR, Carreno, BM, Collins, M., Wood, CR y Honjo, T. 2000. Compromiso del receptor inmunoinhibidor PD-1por un nuevo miembro de la familia B7 conduce a una regulación negativa de la activación de linfocitos. J Exp Med , 192 7, 1027-1034.
Hodi, FS, Mihm, MC, Soiffer, RJ, Haluska, FG, Butler, M., Seiden, MV, Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R., Jaklitsch, MT, Shankar, S., Chen, TC, Korman, A., Allison, JP y Dranoff, G. 2003. Actividad biológica del bloqueo de anticuerpos antigénicos citotóxicos asociados a linfocitos T 4 en metastásico previamente vacunadopacientes con melanoma y carcinoma de ovario. Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. , 100 8, 4712-4717.
Iwai, Y., Terawaki, S. y Honjo, T. 2005. El bloqueo de PD-1 inhibe la diseminación hematógena de células tumorales poco inmunogénicas mediante el reclutamiento mejorado de células T efectoras. Int Immunol , 17 2, 133-144.
James P. Allison nació en 1948 en Alice, Texas, EUA. Recibió su doctorado en 1973 en la Universidad de Texas, Austin. De 1974 a 1977 fue becario postdoctoral en la Clínica Scripps y la Fundación de Investigación, La Jolla, California. Desde 1977-1984 fue miembro de la facultad en el Centro de Cáncer del Sistema de la Universidad de Texas, Smithville, Texas; de 1985 a 2004 en la Universidad de California, Berkeley y de 2004 a 2012 en el Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering, Nueva York. De 1997 a 2012fue investigador en el Instituto Médico Howard Hughes. Desde 2012 ha sido profesor en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, Houston, Texas, y está afiliado al Parker Institute for Cancer Immunotherapy.
Tasuku Honjo nació en 1942 en Kyoto, Japón. En 1966 se convirtió en MD, y de 1971 a 1974 fue investigador en Estados Unidos en el Carnegie Institution de Washington, Baltimore y en los Institutos Nacionales de Salud de Bethesda, Maryland.recibió su doctorado en 1975 en la Universidad de Kyoto. De 1974 a 1979 fue miembro de la facultad en la Universidad de Tokio y de 1979 a 1984 en la Universidad de Osaka. Desde 1984 ha sido profesor en la Universidad de Kyoto. Fue decano de la facultad de 1996 a 2000 yde 2002-2004 en la Universidad de Kyoto.
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Materiales proporcionado por Fundación Nobel . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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