La mayoría de los pacientes diagnosticados con diabetes tipo 2 son tratados con un protocolo de "talla única" que no está adaptado a la fisiología de cada persona y puede dejar muchos casos mal manejados. Un nuevo estudio realizado por científicos del Broad Institute of MITy el Hospital General de Harvard y Massachusetts MGH indica que los cambios genéticos hereditarios pueden ser la base de la variabilidad observada entre los pacientes en la clínica, con varios procesos fisiopatológicos que pueden conducir a un alto nivel de azúcar en la sangre y sus consecuencias resultantes.
Al analizar los datos genómicos con una herramienta computacional que incorpora la complejidad genética, los investigadores identificaron cinco grupos distintos de sitios de ADN que parecen impulsar formas distintas de la enfermedad de maneras únicas.
El trabajo representa un primer paso hacia el uso de la genética para identificar subtipos de diabetes tipo 2, lo que podría ayudar a los médicos a prescribir intervenciones dirigidas a la causa de la enfermedad, en lugar de solo los síntomas.
El estudio aparece en Medicina PLOS .
"Cuando se trata la diabetes tipo 2, tenemos una docena de medicamentos que podemos usar, pero después de comenzar a usar el algoritmo estándar, es principalmente prueba y error", dijo el autor principal, José Florez, endocrinólogo de MGH, co-director del Programa de Metabolismo de Broad y profesor de la Facultad de Medicina de Harvard. "Necesitamos un enfoque más granular que aborde los diferentes procesos moleculares que conducen a un nivel alto de azúcar en la sangre".
Se sabe que la diabetes tipo 2 se puede agrupar ampliamente en casos impulsados por la incapacidad de las células beta pancreáticas para producir suficiente insulina, conocida como deficiencia de insulina, o por la incapacidad de los tejidos del hígado, los músculos o las grasas para usar la insulina adecuadamente, conocidacomo resistencia a la insulina.
Investigaciones anteriores intentaron definir más subtipos de diabetes tipo 2 en función de indicadores como la función de las células beta, la resistencia a la insulina o el índice de masa corporal, pero esos rasgos pueden variar mucho a lo largo de la vida y durante el curso de la enfermedad. Diferencias genéticas heredadasestán presentes al nacer, por lo que un método más confiable sería crear subtipos basados en variaciones de ADN que se hayan asociado con el riesgo de diabetes en estudios genéticos a gran escala. Estas variaciones se pueden agrupar en grupos según la forma en que impactan los rasgos relacionados con la diabetes; por ejemplo, es probable que los cambios genéticos relacionados con niveles altos de triglicéridos funcionen a través de los mismos procesos biológicos
Los primeros esfuerzos para hacerlo utilizaron un enfoque de "agrupamiento duro", en el que cada variación genética se asignó a un solo grupo. Sin embargo, esto no produjo patrones que tuvieran sentido biológico.
Miriam Udler, endocrinóloga de MGH e investigadora postdoctoral en el laboratorio de Florez, adoptó otro enfoque. Se asoció con Gaddy Getz y Jaegil Kim del equipo Broad's Cancer Genomics para aplicar un enfoque de "agrupamiento suave" conocido como Bayesian non-factorización de matriz negativa, que permite que cada variante caiga en más de un grupo.
"El método de agrupamiento suave es mejor para estudiar enfermedades complejas, en las cuales los sitios genéticos relacionados con enfermedades pueden regular no solo un gen o proceso, sino varios", dijo Udler.
El nuevo trabajo reveló cinco grupos de variantes genéticas distinguidas por distintos procesos celulares subyacentes, dentro de las divisiones principales existentes de enfermedad resistente a la insulina y deficiente en insulina. Dos de estos grupos contienen variantes que sugieren que las células beta no funcionan correctamente, peroque difieren en sus impactos en los niveles del precursor de la insulina, la proinsulina. Los otros tres grupos contienen variantes de ADN relacionadas con la resistencia a la insulina, incluido un grupo mediado por la obesidad, uno definido por el metabolismo alterado de las grasas en el hígado, y otro por defectos enla distribución de grasa dentro del cuerpo, conocida como lipodistrofia.
Para confirmar estas observaciones, el equipo analizó los datos del Proyecto de Epigenómica de la Hoja de Ruta de los Institutos Nacionales de Salud, un recurso público de datos epigenómicos para la biología y la investigación de enfermedades. Descubrieron que los genes contenidos en los grupos eran más activos en los tipos de tejidos unoEsperaría.
Para probar aún más si a cada grupo se le había asignado el mecanismo biológico correcto, los investigadores reunieron datos de cuatro cohortes independientes de pacientes con diabetes tipo 2 y primero calcularon las puntuaciones de riesgo genético individual de los pacientes para cada grupo. Encontraron casi un tercio delos pacientes obtuvieron puntajes altos solo para un grupo predominante, lo que sugiere que su diabetes puede ser impulsada predominantemente por un solo mecanismo biológico.
La próxima vez que analizaron las mediciones de los rasgos relacionados con la diabetes de sujetos con puntuaciones altas, vieron patrones que reflejaban fuertemente el mecanismo biológico sospechoso y los distinguieron de todos los demás pacientes con diabetes tipo 2, por ejemplo, pacientes que cayeron en la obesidadde hecho, se observó que el clúster mediado había aumentado el índice de masa corporal y el porcentaje de grasa corporal.
Los resultados parecen reflejar parte de la diversidad observada por los endocrinólogos en la clínica. Por ejemplo, las personas que obtuvieron un puntaje alto en el grupo similar a la lipodistrofia probablemente eran más delgadas que el promedio pero tienen diabetes resistente a la insulina, similar a un tipo rarode diabetes en la que la grasa se acumula en el hígado, que es un proceso fundamentalmente diferente de la resistencia a la insulina que resulta de la obesidad.
"Los grupos de nuestro estudio parecen recapitular lo que observamos en la práctica clínica", dijo Florez. "Ahora debemos determinar si estos grupos se traducen en diferencias en la progresión de la enfermedad, las complicaciones y la respuesta al tratamiento".
Además de allanar el camino a subtipos clínicamente útiles, el trabajo arroja luz sobre la diversa fisiopatología subyacente a la diabetes tipo 2 y ofrece un modelo para desentrañar la heterogeneidad de otras enfermedades complejas.
"Este estudio nos ha dado la visión más completa hasta la fecha de las vías genéticas subyacentes a una enfermedad común, que si no se trata adecuadamente puede conducir a complicaciones devastadoras", dijo Udler. "Estamos entusiasmados de ver cómo nuestro enfoque puede ayudarlos investigadores también dan pasos hacia la medicina de precisión para otras enfermedades "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Amplio del MIT y Harvard . Original escrito por Leah Eisenstadt. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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