Un ataque cardíaco desencadena una respuesta inflamatoria aguda, seguida de la resolución de la inflamación y la curación de heridas. Sin embargo, un ataque cardíaco grave puede causar inflamación crónica y sostenida que conduce a insuficiencia cardíaca y muerte.
En experimentos con ratones, los científicos de la Universidad de Alabama en Birmingham ahora han mostrado una manera de presionar un "botón de reinicio" inmunológico que termina con una inflamación sostenida de manera inapropiada. Este reinicio revierte el agrandamiento patológico y el fallo de bombeo del corazón, y sugiere un tratamiento terapéuticoenfoque para tratar la insuficiencia cardíaca humana.
"Hasta la fecha, no ha habido terapias inmunomoduladoras o antiinflamatorias a gran escala para la insuficiencia cardíaca crónica traducidas con éxito a la práctica clínica", dijo Sumanth Prabhu, MD, médico de enfermedades cardiovasculares y líder de la investigación de la UAB, publicado en eldiario circulación .
Los investigadores descubrieron que un grupo de células inmunes llamadas células reguladoras de linfocitos T, o T-regs, parecen deshonestas en la insuficiencia cardíaca. En lugar de su trabajo normal para resolver la inflamación, las células T-reg disfuncionales se vuelven proinflamatorias ypreviene el crecimiento de nuevos capilares. La eliminación experimental de esas células T-reg disfuncionales de los ratones con insuficiencia cardíaca actuó como un botón de reinicio para revertir la insuficiencia cardíaca, y el reemplazo de las T-regs que los ratones produjeron resolvió la inflamación. Esto muestra, dijo Prabhu,que las células T-reg disfuncionales juegan "un papel patogénico esencial en la insuficiencia cardíaca isquémica crónica"
La restauración de la función adecuada de los T-regs en humanos, dijo, es "un objetivo terapéutico atractivo para la resolución de la inflamación crónica en la miocardiopatía isquémica".
En un estudio anterior publicado el año pasado, los investigadores de la UAB habían visto que las células T CD4 +, que incluyen los registros T, se expandieron y activaron globalmente en la insuficiencia cardíaca del ratón, y hubo inflamación y activación persistentes de las células T efectoras, a pesar del aumento en el número de células T-reg que normalmente deberían ayudar a resolver la inflamación. Esto condujo a la hipótesis para el presente trabajo: que las células T-reg en la insuficiencia cardíaca se vuelven disfuncionales, proinflamatorias y dañinas para los tejidos, yque ese fenotipo alterado contribuye a la inflamación sostenida y al agrandamiento patológico de la cámara principal de bombeo del corazón. Este agrandamiento se conoce como remodelación ventricular izquierda.
Algunas pruebas de otros investigadores que trabajan en una enfermedad diferente respaldaron tal hipótesis: en la artritis autoinmune, se demostró que el microambiente inflamatorio altera el fenotipo de las células T-reg a un estado proinflamatorio que acelera el daño en la articulación artrítica.Sin embargo, la posibilidad de disfunción T-reg nunca se había explorado en la insuficiencia cardíaca crónica.
en la corriente circulación artículo, Prabhu y sus colegas muestran que las células Foxp3 + T-reg en su modelo de insuficiencia cardíaca en ratones eran realmente disfuncionales. Esas células T expresaron citocinas proinflamatorias y el receptor alfa del factor de necrosis tumoral 1, y teníancapacidad inmunomoduladora disminuida. Las células T-reg disfuncionales también impidieron el crecimiento de nuevos capilares y promovieron el aumento patológico del tejido cicatricial fibrótico en el corazón que falla.
Además, los investigadores de la UAB demostraron que las células T-reg disfuncionales eran esenciales para la remodelación ventricular izquierda adversa. La esencialidad se demostró mediante la ablación selectiva de las células T-reg disfuncionales a las cuatro semanas después de inducir la insuficiencia cardíaca. La ablación se realizó mediante la administración de difteria.toxina a ratones genéticamente modificados que tienen el receptor de toxina diftérica insertado en las células T en el sitio del gen Foxp3, o al dar a los ratones anticuerpos anti-CD25.
la ablación T-reg revirtió la remodelación ventricular izquierda durante las siguientes cuatro semanas. Además, la ablación con anticuerpo detuvo el aumento adicional en la remodelación ventricular izquierda, mientras que la remodelación en los ratones con insuficiencia cardíaca que recibieron un anticuerpo no específico continuó empeorando. La ablación se aliviófibrosis e inflamación sistémica en el corazón, y mejoró el crecimiento de nuevos capilares.
Es importante destacar que las nuevas células T-reg producidas por los ratones después de un pulso de ablación ya no eran proinflamatorias; en cambio, mostraron la restauración de la capacidad inmunosupresora de T-reg normal. Por lo tanto, la ablación del T-reg patógeno y disfuncionallas células actuaron, en efecto, como un restablecimiento que restauró las células T-reg del ratón a su función inmunomoduladora normal.
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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