La doxorrubicina es un medicamento de quimioterapia ampliamente utilizado en los cánceres de ovario, vejiga, pulmón, tiroides y estómago, pero tiene un efecto secundario dañino. El medicamento causa una toxicidad cardíaca dependiente de la dosis que puede conducir a insuficiencia cardíaca congestiva.
Los investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham ahora describen un importante contribuyente a esa patología cardíaca: la interrupción del metabolismo que controla las respuestas inmunes en el bazo y el corazón. Estas respuestas inmunes son vitales para el mantenimiento del corazón, la reparación y el control de la inflamación.El inmunometabolismo deteriora la resolución de la inflamación, y la inflamación crónica que no se resuelve conduce a insuficiencia cardíaca avanzada.
El inmunometabolismo es el estudio de cómo el metabolismo regula la función de las células inmunes, y es un aspecto reciente y creciente de la inmunología. Dos jugadores clave en el inmunometabolismo son las enzimas inmunorresistentes llamadas lipoxigenasas y ciclooxigenasas. Estas enzimas inmunosensibles crean una variedad de bioactivosmediadores lipídicos que regulan las respuestas de las células inmunes.
Los investigadores de la UAB, dirigidos por Ganesh Halade, Ph.D., profesor asistente de la División de Enfermedades Cardiovasculares del Departamento de Medicina de la UAB, utilizaron un modelo de ratón para estudiar el efecto de la doxorrubicina en el inmunometabolismo. En los ratones, la fibrosis inducida por doxorrubicinaen el corazón, aumentó la muerte celular programada llamada apoptosis y perjudicó el bombeo del corazón. El medicamento también causó un síndrome de desgaste en el corazón y el bazo.
La creciente investigación ha demostrado que el bazo, que actúa como un reservorio de células inmunes que se apresura al sitio de la lesión cardíaca para comenzar a eliminar el tejido dañado, desempeña un papel principal en el inicio de la respuesta inmune después de un ataque cardíaco.Ahora, Halade y sus colegas han descubierto que la doxorrubicina también está involucrada en la respuesta perjudicial al bazo.
Primero, los investigadores de la UAB encontraron que la doxorrubicina indujo una desregulación irreversible que redujo los niveles de lipoxigenasas y ciclooxigenasas en el ventrículo izquierdo del corazón. Esto redujo los niveles de mediadores de lípidos bioactivos producidos por estas enzimas, mediadores que generalmente ayudarían a resolver la inflamación.
Segundo, en el bazo, la doxorrubicina también envenenó un grupo especial de células inmunes de la zona marginal llamadas macrófagos CD169 +, lo que hace que el bazo disminuya de tamaño. Esta pérdida de macrófagos especializados significa un sistema de defensa del huésped deteriorado porque estos macrófagos únicos generalmente coordinan el primerplan de despliegue de monocitos en sitios de lesión o infección para sintetizar lípidos bioactivos para activar la resolución de la inflamación.
Tercero, la doxorrubicina causó un desequilibrio de las moléculas de señalización celular llamadas quimiocinas y citocinas, y este desequilibrio sugiere una capacidad de defensa suprimida de las células inmunes del bazo-leucocito. Específicamente, los investigadores encontraron niveles disminuidos de factor de necrosis tumoral alfa en el bazo,y encontraron niveles disminuidos del marcador reparador de células inmunes MRC-1, también conocido como CD206, en el corazón.
Por lo tanto, dice Halade, la doxorrubicina parece tener un impacto esplenocardíaco en este modelo no canceroso. El conocimiento de este mecanismo puede ayudar a explorar estrategias que preservarán la salud del bazo y el corazón durante el tratamiento con doxorrubicina en modelos con cáncer.
Coautores con Halade del artículo, "La doxorrubicina desencadena la contracción esplénica y la desregulación irreversible de COX y LOX que altera el programa de resolución de inflamación en el miocardio", publicado en la revista en American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology , son Jeevan Kumar Jadapalli, Griffin W. Wright y Vasundhara Kain, División de Enfermedades Cardiovasculares, Departamento de Medicina de la UAB; y Mohammad Asif Sherwani y Nabiha Yusuf, Departamento de Dermatología de la UAB.
El apoyo para la investigación fue provisto por la beca HL132989 de los Institutos Nacionales de Salud y un Premio Académico Pittman de la UAB.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Original escrito por Jeff Hansen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :