Nadie sabe cuántas veces en un día, o incluso una hora, los billones de células en nuestro cuerpo necesitan producir proteínas. Pero sí sabemos que está sucediendo todo el tiempo, a gran escala. También sabemos quecada vez que esto sucede, se lleva a cabo un proceso de edición en el núcleo de la célula. Llamado empalme de ARN, se asegura de que las "instrucciones" de ARN enviadas a las fábricas de proteínas celulares se correspondan precisamente con el modelo codificado en nuestros genes.
Los investigadores dirigidos por Adrian Krainer, profesor del Laboratorio Cold Spring Harbor CSHL, y el profesor asistente Justin Kinney, están descifrando las reglas que guían cómo las células procesan estos mensajes de ARN, permitiendo mejores predicciones sobre el impacto de mutaciones genéticas específicas que afectaneste proceso. Esto a su vez ayudará a evaluar cómo ciertas mutaciones afectan el riesgo de enfermedad de una persona.
El empalme elimina segmentos de interrupción llamados intrones de la copia de ARN sin editar y sin editar de un gen, dejando solo los exones o regiones codificantes de proteínas. Hay más de 200,000 intrones en el genoma humano, y si se empalman de manera imprecisa, las células lo harángeneran proteínas defectuosas. Los resultados pueden poner en peligro la vida: se cree que aproximadamente el 14% de las mutaciones de una sola letra que se han relacionado con enfermedades humanas ocurren dentro de las secuencias de ADN que señalan las posiciones de los intrones en el genoma.
La maquinaria de empalme de la célula busca "sitios de empalme" para eliminar correctamente los intrones de un mensaje de ARN sin procesar. Los sitios de empalme en todo el genoma son similares pero no idénticos, y los pequeños cambios no siempre afectan la eficiencia de empalme. Para el sitio de empalme al principiode un intrón, conocido como su sitio de empalme 5 '["cinco primos"], Krainer dice: "sabemos que en la primera y segunda posición [letra de ADN], las mutaciones tienen un impacto muy fuerte".el intrón puede tener efectos dramáticos o ningún efecto, o algo intermedio "
Eso ha dificultado predecir cómo las mutaciones en los sitios de empalme dentro de los genes vinculados a la enfermedad afectarán a los pacientes. Por ejemplo, las mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 pueden aumentar el riesgo de una mujer de cáncer de mama y de ovario, pero no todas las mutaciones son dañinas.
En experimentos dirigidos por el primer autor Mandy Wong, un postdoc de laboratorio de Krainer, el equipo creó sitios de empalme de 5 'con cada combinación posible de letras de ADN, luego midió qué tan bien se eliminaron los intrones asociados de una pieza más grande de ARN. Para sus experimentos, utilizaron intrones de tres genes asociados a enfermedades: BRCA2 y dos genes en los que las mutaciones causan enfermedades neurodegenerativas, IKBKAP y SMN1.
En un intrón de cada uno de los tres genes, el equipo probó más de 32,000 sitios de empalme de 5 '. Encontraron que secuencias de ADN específicas correspondían con una eficiencia o ineficiencia de empalme similar en diferentes intrones. Este es un paso para hacer predicciones generales. Perotambién descubrió que otras características de cada gen, el contexto más amplio, tendían a modificar el impacto en cada caso específico. En otras palabras: cómo una mutación dentro de un sitio de empalme de 5 'determinado afectará el empalme es algo predecible, pero también está influenciadopor contexto más allá del sitio de empalme.
Krainer dice que este conocimiento ayudará a predecir mejor el impacto de las mutaciones en el sitio de empalme, pero se necesita una investigación más profunda.
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Materiales proporcionados por Laboratorio Cold Spring Harbor . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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