La inmunoterapia combinada redujo el melanoma que se ha extendido al cerebro en más de la mitad de los pacientes en un ensayo clínico informado en el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra dirigido por un investigador del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.
De 94 pacientes en el estudio de un solo brazo que combinó inhibidores de puntos de control ipilimumab y nivolumab, con un seguimiento mínimo de nueve meses y una mediana de 14 meses, 24 26 por ciento tuvieron una respuesta completa, 28 30 por ciento tuvieronuna respuesta parcial y 2 2 por ciento tenían enfermedad estable.
"Como el tratamiento para el melanoma en etapa 4 ha mejorado enormemente en los últimos años, nuestros pacientes con metástasis en el cerebro han seguido siendo el grupo más necesitado, han tenido el peor pronóstico, por lo que estamos muy entusiasmados con estos resultados", dijoel investigador principal y autor principal del estudio nacional, Hussein Tawbi, MD, Ph.D., profesor asociado de oncología médica del melanoma en MD Anderson.
"Este estudio que cambió la práctica demostró que se puede comenzar con inmunoterapia primero con estos pacientes, abordando la enfermedad cerebral y extracraneal al mismo tiempo", dijo Tawbi. "Y abre nuevas oportunidades para el desarrollo de terapias sistémicas para el melanoma metastásico. "
Aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes con melanoma en etapa 4 tienen metástasis cerebrales en el momento del diagnóstico y el 75 por ciento eventualmente desarrolla la afección, que anteriormente era tan intratable al tratamiento que estos pacientes eran excluidos de forma rutinaria de los ensayos clínicos de nuevos medicamentos. Mediana de supervivencia general de los pacientescon metástasis cerebrales ha sido de cuatro a cinco meses.
respuestas duraderas
A los nueve meses, el 59,5 por ciento de los pacientes con tumores cerebrales no habían progresado.
"La ausencia de progresión durante tanto tiempo con metástasis cerebrales es enorme", dijo Tawbi. Históricamente, la tasa de supervivencia general a un año para los pacientes con metástasis cerebrales es menos del 20 por ciento, con la combinación de inmunoterapia en este estudio, es82 por ciento ".
Tawbi y sus colegas señalan en el artículo que los resultados de la combinación de inmunoterapia deben hacer que se reconsidere el estándar actual de atención para las metástasis cerebrales: cirugía o radiación dirigida para una pequeña cantidad de tumores y radiación de todo el cerebro para una enfermedad más extensa.
La radiación estereotáctica es bastante efectiva cuando se usa para tratar pequeñas metástasis antes de que pueda comenzar la inmunoterapia, dice Tawbi, con una espera de cuatro semanas entre tratamientos. Lo que ocurre a menudo, dice, es que las metástasis originales se destruyen pero otras surgen durante las cuatro semanas, retrasando aún más el tratamiento sistémico.
"" Hemos demostrado que no es necesario esperar la radiación, que puede iniciar la inmunoterapia temprano para todos los pacientes y esperar que los tumores del cerebro respondan tan bien como los que están fuera del cerebro ", dijo." Esfuerzos actualescentrarse en agregar radiación en el momento adecuado para las lesiones que no han respondido o progresado. Los neurocirujanos, oncólogos radioterapeutas y oncólogos médicos continuarán trabajando juntos para recomendar el mejor enfoque inicial para nuestros pacientes y el mejor momento para los tratamientos posteriores según sea necesario ".
Para los tumores fuera del cerebro, al 56,4 por ciento de los pacientes del estudio los tumores se redujeron o permanecieron estables. La supervivencia libre de progresión a nueve meses fue del 56,6 por ciento. No se alcanzó la mediana de supervivencia libre de progresión y global.
Todos los pacientes fueron tratados con ipilimumab, que bloquea el punto de control CTLA-4 en las células T, en combinación con nivolumab, que inhibe la activación del punto de control PD1. De lo contrario, ambos puntos de control desactivan las células T y, por lo tanto, bloquean la respuesta inmunitaria antitumoral.
efectos secundarios relacionados con el cerebro
Los pacientes del ensayo tenían metástasis cerebrales no tratadas que tampoco habían causado síntomas neurológicos, como problemas de pensamiento, visión o memoria. Un segundo brazo agregado al ensayo para inscribir a 20 pacientes que tenían síntomas neurológicos no había estado abierto el tiempo suficiente para analizarLos resultados.
Históricamente, una de las razones por las que los pacientes con metástasis cerebrales habían sido excluidos de los ensayos clínicos es que la barrera hematoencefálica, una estructura vascular estrecha, evita que los medicamentos lleguen a los tumores. Dado que la inmunoterapia potencia las células T en lugar de tratar los tumores directamente, las células del sistema inmunológico puedenderrotar la barrera, pero había preocupaciones sobre los efectos secundarios relacionados con el sistema inmunológico.
"Estábamos bastante preocupados al entrar en el estudio sobre la inmunoterapia que causaba inflamación e hinchazón en el cerebro, por lo que esto fue monitoreado de cerca", dijo Tawbi. "Al final, solo el 5 por ciento de los pacientes tenían inflamación en el cerebro".
En general, 34 pacientes 36,2 por ciento tuvieron algún tipo de efecto secundario en el sistema nervioso central, siendo el dolor de cabeza el más prominente, experimentado por 21 pacientes. Siete de los 34 pacientes tenían las toxicidades más graves de grado 3 o 4: tres dolores de cabeza, dos con inflamación del cerebro, uno con hemorragia cerebral y otro con síncope pérdida del conocimiento.
El perfil de efectos secundarios fue similar a los causados por la combinación en pacientes sin metástasis cerebrales. Cincuenta y dos pacientes 55 por ciento tuvieron un efecto secundario de grado 3 o 4, y 19 pacientes 20 por ciento tuvieron que abandonar el ensayo.Un paciente murió de inflamación del corazón relacionada con el tratamiento.
Los efectos secundarios de grado 3 o 4 más comunes fueron un aumento de la alanina aminotransferasa en 15 pacientes y un aumento de la aspartato aminotransferasa en 16 pacientes, ambos signos de posible daño hepático.
Pequeños estudios anteriores demostraron que ipilimumab o los fármacos anti-PD1 solos tenían tasas de respuesta de alrededor del 20 por ciento en metástasis cerebrales. Un estudio australiano más pequeño mostró una tasa de respuesta del 46 por ciento para la combinación.
Un ensayo clínico anterior de terapias dirigidas combinadas, también dirigido por investigadores del MD Anderson, mostró altas tasas de respuesta para las metástasis cerebrales pero con duraciones más cortas, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 5,8 meses.
"La inclusión de estos pacientes en los ensayos clínicos acelerará el progreso de esta población de pacientes", dijo Tawbi.
El ensayo clínico fue patrocinado por Bristol-Myers Squibb, que desarrolló y comercializa ambos medicamentos.
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Materiales proporcionados por Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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