Durante la última década, los investigadores de la enfermedad de Parkinson han confiado en el equivalente experimental de usar un mazo para afinar una guitarra para probar nuevas terapias para la enfermedad. Esta puede ser una razón por la que fallan los ensayos clínicos de fármacos neuroprotectores prometedores. Pero, en una nueva investigaciónpublicado hoy en enfermedad de Parkinson natural , los investigadores de la Universidad de Columbia Británica pueden haber encontrado la herramienta ideal para el trabajo.
"Creemos que hemos encontrado un enfoque que es más relevante para los humanos, en el sentido de que nuestros modelos de disfunción genética imitan la etiología de la enfermedad de Parkinson en lugar de su patología, lo que significa su comienzo en lugar de su final", dice Matthew Farrer,el investigador principal del estudio y un investigador del Centro Djavad Mowafaghian para la Salud del Cerebro en UBC. "Esto significa que estamos analizando la enfermedad antes de que se vuelva sintomática, antes de que comience a afectar las habilidades motoras o cognitivas de un individuo".
Los síntomas de la enfermedad de Parkinson están asociados con la pérdida progresiva de las células nerviosas productoras de dopamina. Con el tiempo, estas células se vuelven desafinadas y, finalmente, dejan de funcionar por completo.
Hasta ahora, los mejores modelos experimentales disponibles de la enfermedad se basaban en inundar el cerebro con alfa-sinucleína, una proteína en el cerebro que, cuando se acumula anormalmente en grumos, se vincula al Parkinson, o al uso de neurotoxinas para destruirCélulas productoras de dopamina. Estos modelos convencionales exhiben los síntomas motores y conductuales clásicos de la enfermedad, razón por la cual han sido ampliamente adoptados por el campo de Parkinson, pero el enfoque de martillo para inducir la enfermedad significa que las células mueren: la guitarra se rompe- antes de que se pueda medir cualquiera de los cambios sutiles en la melodía.
Según Parkinson Canada, la enfermedad afecta a unos 100,000 canadienses y 7 millones de personas en todo el mundo. Muchos pacientes tienen un riesgo elevado de contraer enfermedades debido a mutaciones en un gen llamado LRRK2, un descubrimiento que Farrer y sus colegas hicieron en 2004.
Hasta ahora, ningún medicamento específico para LRRK2 desarrollado como tratamiento neuroprotector para el Parkinson ha obtenido la aprobación de la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y algunas compañías han abandonado sus programas LRRK2 debido a los posibles efectos secundarios.
El nuevo modelo, desarrollado por Farrer y su equipo, podría ofrecer la herramienta precisa que los investigadores esperaban que produjera el impacto de los inhibidores de LRRK2 y otros fármacos modificadores de la enfermedad.
El modelo, conocido como VPS35 D620N knock-in VKI, induce la biología de un gen causante de la enfermedad en lugar de los síntomas de la enfermedad. Aunque el modelo no muestra signos de comportamiento de Parkinson, su nuevo estudio encontrólos cambios en la biología son claros y elegantes y precisos. Como herramienta para la investigación preclínica, les da a los científicos algo para medir y, en última instancia, para solucionar con fármacos neuroprotectores prometedores.
El trabajo reciente del laboratorio para caracterizar el modelo VKI muestra que es críticamente importante en la neurotransmisión de dopamina, donde regula el reciclaje dependiente de la actividad del transportador de dopamina. Si bien el equipo fue el primero en sospechar una relación entre LRRK2 y VPS35 en 2012,Cuando descubrieron inicialmente el papel de VPS35 en el Parkinson, es novedoso observar cambios dependientes de la actividad en la liberación y la recaptación de dopamina debido a una mutación de un solo punto.
"Lo que es realmente emocionante para nosotros es que todo lo que estamos viendo apunta a un cambio temprano en la actividad sináptica", dice Igor Tatarnikov, un estudiante graduado que trabaja con Farrer para caracterizar el modelo VKI. "Es algo que podríamos rescatar con elmedicamentos correctos, y algo que podríamos visualizar, porque LRRK2 y VPS35 afectan la misma vía biológica. Esperamos usar imágenes PET para proporcionar un biomarcador clínicamente relevante, que sería relevante más allá de las formas genéticas de la enfermedad. En el futuro, nuestrola esperanza es que las personas que portan la mutación VPS35 puedan ser un grupo ideal para ensayos clínicos ".
"Los ratones VKI proporcionan una de las herramientas para cuantificar la dosis mínima de inhibidores de la quinasa LRRK2 para ver los beneficios neuroprotectores, y así avanzar en los ensayos terapéuticos en pacientes humanos", dice Farrer. "Imagine si pudiéramos comenzar a ayudar a las personas con riesgo de enfermedad de Parkinsonya en sus 40 y 50 años. Creemos que estamos en la clave correcta con LRRK2 y VPS35, ahora solo es cuestión de organizar las notas ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Universidad de Columbia Británica . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :