Las células moribundas generalmente tienen dos opciones: salir en silencio o salir con una explosión.
Este último, aunque más llamativo, también es mecánicamente más misterioso. Ahora, los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford han identificado lo que creen que es el "código" molecular que desata esta variedad más violenta de muerte celular.
Esta versión particular del suicidio celular se llama necroptosis, y generalmente ocurre como resultado de algún tipo de infección o invasor patógeno. "La necroptosis es algo así como la versión de la célula de 'tomar uno para el equipo'", dijo Jan Carette,PhD, profesor asistente de microbiología e inmunología: "A medida que la célula muere, libera su contenido, incluida una señal de daño que le permite a otras células saber que hay un problema".
Visto desde este punto de vista, la necroptosis parece casi altruista, pero el proceso también es un contribuyente clave para las enfermedades autoinmunes; incluso se ha implicado en la propagación del cáncer.
En un nuevo estudio, Carette y sus colaboradores descubrieron el paso final de la necroptosis, la pieza clave de la que depende todo el proceso. Lo llaman "el código de la muerte".
Su trabajo, que se publicará en línea el 7 de junio en célula molecular , no solo aclara lo que sucede durante este tipo de muerte celular, sino que también abre la puerta a nuevos tratamientos potenciales para enfermedades en las que la necroptosis juega un papel clave, como la enfermedad inflamatoria intestinal y la esclerosis múltiple. Carette es el autor principal,y el investigador postdoctoral Cole Dovey, PhD, es el autor principal.
iniciando la detonación
Cuando la salud de una célula se ve amenazada por un invasor, como un virus, una cascada de interruptores moleculares y desencadenantes prepara la célula para la muerte por necroptosis. Hasta hace poco, los científicos pensaban que habían trazado el camino hasta el último paso. PeroResulta que toda la cadena se vuelve inútil sin una molécula especial, llamada hexakisfosfato de inositol, o IP6, que forma parte de una colección más grande de moléculas conocidas como fosfatos de inositol. Carette compara el IP6 con un código de acceso; solo en este caso, cuando elel código está introducido, no es una caja fuerte o un teléfono celular está desbloqueado: es la muerte celular. Específicamente, una proteína llamada MLKL, que Carette ha apodado "la proteína ejecutora", está desbloqueada.
"Esto fue una gran sorpresa. No sabíamos que la proteína asesina requería un código, y ahora descubrimos que sí", dijo Dovey. "Está bajo control por un código, y es liberado por un código.Entonces, solo cuando el código es correcto, se activa el asesino, perforando agujeros en la membrana de la célula mientras se prepara para reventar la célula ".
MLKL reside dentro de la célula, lo que puede parecer un error por parte de la evolución; ¿por qué plantar un explosivo en el santuario interior de la vida? Pero MLKL está estrictamente regulado y requiere múltiples luces verdes antes de que se despeje para pulverizar. Incluso si todas las otras proteínas ylas moléculas de señalización preparan MLKL para la destrucción, IP6 tiene la última palabra. Si IP6 no se une, MLKL permanece inofensivo, como una bola de algodón flotando dentro de la célula.
Cuando no está matando células, MLKL existe como unidades múltiples, separadas entre sí. Pero cuando IP6 se une a una de estas unidades, la proteína se agrupa en un complejo funcional. Solo entonces, como un todo, MLKL está completoasesino de pleno derecho. Es como una granada dividida en sus componentes. Ninguno de ellos es funcional por sí solo. Pero una vez que está armada, la pequeña bomba está lista para infligir daño.
"Nos hemos dado cuenta de que, después de que la célula explota, existen estas moléculas de 'alarma' que alertan al sistema inmune", dijo Dovey. "Cuando la célula libera su contenido, otras células captan estas moléculas de advertencia ypueden apuntalar las defensas o prepararse para la necroptosis ".
Detección de la Parca
En su búsqueda por comprender exactamente cómo se produce la necroptosis, Carette y Dovey realizaron una exploración genética imparcial, en la que buscaron en todo el genoma en busca de genes que parecieran ser particularmente críticos hacia el final de la vía, donde sabían que MLKL tomó medidas.Antes del hallazgo de IP6, se sabía que una vía intrincada afectaba a MLKL, pero solo a través de esta pantalla genética especial, en la que probaron sistemáticamente la función de cada gen en esta etapa final, pudieron ver que IP6 era la clave paranecroptosis.
"Las pantallas genéticas son muy divertidas porque nunca sabes lo que vas a obtener", dijo Carette. "Nos sentimos bastante entusiasmados de haber podido identificar IP6".
Su pantalla reveló que IP6 se une con una especificidad especialmente alta. Otras versiones similares de fosfato de inositol, como IP3, no pasaron la concentración, y cuando se unió a MLKL no tuvo ningún efecto. Esto le dio a Carette una idea interesante. Para condiciones como irritableLa enfermedad intestinal, en la que la necroptosis errónea contribuye a la gravedad de la enfermedad, sería deseable desactivar la unión de IP6 en esas condiciones. Quizás bloquear el sitio de unión o engañar a MLKL para que se una a las otras versiones de fosfato de inositol, podríahaz el truco. De cualquier manera, Carette y sus colaboradores ahora están cavando más en la estructura de IP6 vinculada a MLKL para comprender mejor cómo se desata al asesino.
"En términos de descubrimiento de fármacos, los fosfatos de inositol han sido ignorados, por lo que estamos muy emocionados de poder observar estas pequeñas moléculas por posibles razones terapéuticas", dijo Carette.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Stanford . Original escrito por Hanae Armitage. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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