Una de las principales características de las células cancerosas es su capacidad de adaptarse a condiciones estresantes como la privación de nutrientes. Las células tumorales que crecen rápidamente deben competir por el suministro cada vez menor de nutrientes en el entorno para sobrevivir y proliferar. Dirigirse a estos mecanismos adaptativos representa unenfoque prometedor para la terapéutica del cáncer.
Los investigadores del Sanford Prebys Medical Discovery Institute SBP descubrieron recientemente una vía metabólica alternativa que podrían usar las células cancerosas para sobrevivir a la privación de nutrientes. Como se informó el 3 de mayo en la revista célula molecular , dos proteínas que pertenecen a la familia de enzimas PI5P4K - PI5P4K? Y PI5P4K? - son críticas para un proceso llamado autofagia, que proporciona nutrientes a las células hambrientas mediante el reciclaje de los compartimentos celulares. Según los autores, el objetivo de estas proteínas es interrumpirLa autofagia en las células cancerosas es una estrategia terapéutica emocionante que podría minimizar la toxicidad.
"La importancia de esta vía alternativa ha sido oscura desde el descubrimiento de estas enzimas por el laboratorio Lewis Cantley hace 20 años", dice el autor principal del estudio Brooke Emerling, Ph.D., profesor asistente en el Programa de Redes de Señalización y Metabolismo del Cánceren SBP. "Nuestro estudio identifica un nuevo paso regulador en el proceso de autofagia y arroja luz sobre el potencial anticancerígeno de los inhibidores de PI5P4K".
Sobrevivir al estrés
Las células que están privadas de nutrientes pueden mantener niveles de energía suficientes al degradar y reciclar componentes celulares innecesarios o disfuncionales. Este mecanismo de supervivencia, conocido como autofagia, también desempeña papeles clave en una variedad de procesos como el desarrollo y el envejecimiento, y a menudo se perturbaen diversas enfermedades, incluidos trastornos neurodegenerativos, miopatías del músculo esquelético, enfermedades cardíacas, enfermedades hepáticas y cáncer.
Durante la autofagia, los componentes celulares, como las moléculas anormales o los orgánulos dañados, se secuestran primero dentro de las vesículas conocidas como autofagosomas. Estas vesículas luego se fusionan con orgánulos llamados lisosomas, que contienen enzimas que descomponen varias moléculas. Aunque el control estricto de la autofagia es clave parasupervivencia, se sabe relativamente poco sobre las moléculas de señalización que regulan este proceso esencial.
En el nuevo estudio, Emerling y Lewis Cantley, Ph.D., de Weill Cornell Medical College descubrieron que la familia de enzimas PI5P4K, cuyas funciones biológicas no estaban claras anteriormente, desempeña un papel crítico en la autofagia en tiempos de estrés metabólico.de los genes que codifican las dos enzimas más activas en esta vía, Pip4k2a y Pip4k2b, en el hígado de los ratones causaron una acumulación de gotas de lípidos y vesículas autofágicas durante el ayuno. Se observaron cambios similares en gusanos hambrientos de nutrientes que carecen del ortólogo PI5P4K.
Experimentos adicionales revelaron la causa de estos defectos de la autofagia. Las células privadas de nutrientes que carecen de Pip4k2a, Pip4k2b y la proteína supresora de tumores p53 mostraron evidencia de que los autofagosomas no podían fusionarse con éxito con los lisosomas. Este deterioro redujo el suministro de nutrientes como el glutatión y los aminoácidosademás de los metabolitos celulares clave, incluido el acetil-CoA. "En conjunto, los hallazgos revelan una nueva ruta conservada evolutivamente que mejora la capacidad de los organismos multicelulares para digerir los lípidos y sobrevivir al hambre durante los períodos de privación de alimentos", dice Emerling.
tumores hambrientos
En un estudio publicado en la revista Cell en 2013, Emerling y Cantley descubrieron que un subconjunto de cánceres de seno expresa altos niveles de PI5P4K? Y PI5P4K ?. También mostraron que estas enzimas son esenciales para el crecimiento del cáncer de seno con deficiencia de p53Además, la deficiencia en Pip4k2a y Pip4k2b redujo drásticamente la formación de tumores y aumentó la supervivencia libre de tumores en ratones que carecen de p53. Pero en ese momento, no estaba claro exactamente cómo PI5P4K promovió el crecimiento de células cancerosas con deficiencia de p53.
El nuevo estudio arroja luz sobre esta cuestión, sugiriendo que estas enzimas mejoran la capacidad de las células cancerosas para adaptarse a la escasez de nutrientes que se encuentra comúnmente en el microambiente tumoral. En conjunto, los estudios sugieren que los inhibidores de PI5P4K podrían tratar eficazmente el cáncer con mutaciones en p53 porinterfiriendo con la autofagia.
Sin embargo, se necesita investigación adicional para diseccionar los distintos roles de los PI5P4K y su relación con p53 en el metabolismo tumoral. El laboratorio de Emerling ahora se centra en determinar el papel de las enzimas PI5P4K en los cánceres deficientes en p53, especialmente el seno triple negativosubgrupo de cáncer, que se asocia con un mal pronóstico debido a la falta de terapias dirigidas efectivas.
"Dada la alta frecuencia de mutaciones de p53 en los cánceres humanos y lo difícil que es atacar directamente a p53 con medicamentos, nuestros hallazgos proporcionan información vital para desarrollar inhibidores de PI5P4K exitosos para los cánceres mutantes de p53", dice Emerling. "Estas enzimas sonextremadamente farmacológico, por lo que es emocionante pensar que atacarlos con nuevos compuestos podría ser una terapia eficaz para el cáncer y otras afecciones relacionadas con la autofagia ".
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Materiales proporcionado por Instituto de descubrimiento médico de Sanford-Burnham Prebys . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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