Los medicamentos antiinflamatorios como la dexametasona pueden tener efectos secundarios dañinos en la piel, los huesos y el metabolismo. La investigación de biología estructural de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory tiene implicaciones para la búsqueda de larga data de separar los beneficios de estos medicamentos de sus efectos secundarios.
Los hallazgos fueron publicados recientemente en Comunicaciones de la naturaleza .
La dexametasona es una hormona glucocorticoide sintética, utilizada para tratar afecciones como alergias, asma, enfermedades autoinmunes y cáncer. Imita la acción de la hormona natural cortisol. Tanto el cortisol como las hormonas sintéticas actúan uniendo la proteína del receptor de glucocorticoides GR.
GR puede unir ADN en dos modos. En algunos sitios, se empareja o "dimeriza" - activando genes. En otros, se une uno a la vez, desactivando genes. Para los medicamentos dirigidos a GR, los efectos secundariosse cree que provienen de la activación de genes involucrados en procesos como el metabolismo y el crecimiento óseo, mientras que los efectos antiinflamatorios deseados resultan principalmente de la desactivación de los genes inflamatorios y del sistema inmune.
En su nuevo artículo, Eric Ortlund, PhD, y sus colegas informan que la capacidad de GR para unir directamente el ADN se extiende más ampliamente de lo que se apreciaba anteriormente. El primer autor es Will Hudson, PhD, anteriormente un estudiante graduado con Ortlund y ahora un becario postdoctoral enLaboratorio de Rafi Ahmed en el Centro de Vacunas Emory.
GR era conocido por interferir con otra familia importante de proteínas de unión al ADN, reguladores maestros de la inflamación, que en conjunto se denominan NFkB. El equipo de Ortlund descubrió que GR puede unirse directamente uno a la vez a muchos de los mismos tramos de ADN que NFkBinteractúa con.
"Este tipo de interacción, donde GR está actuando uno a la vez, creemos que es drogable", dice Ortlund, quien es profesor asociado de bioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory.
Agrega que los hallazgos del documento podrían conducir a la reinterpretación de varios estudios en el campo de la regulación de genes inflamatorios. GR fue previamente propuesto para interactuar con los sitios NFkB por "anclaje", basado en interacciones proteína-proteína.
Ortlund señala que las mutaciones que interfieren con la capacidad de GR de dimerizar no afectan su capacidad de rechazar la inflamación. Por otro lado, las mutaciones que interrumpen su capacidad de unirse al ADN frustran tanto sus funciones de activación como de represión.
Los investigadores midieron la afinidad entre la proteína GR y el ADN en los sitios de unión a NFkB y demostraron que era similar a otras interacciones impulsadas por hormonas por las que GR era bien conocido. También probaron el modo de interacción entre la proteína GR y la unión a NFkBsitios, usando tanto cristalografía de rayos X como RMN resonancia magnética nuclear. Mostraron que GR une esos sitios uno a la vez, en una región que está realmente entre los dos tramos de ADN contactados por el propio NFkB.
¿Están ocurriendo los mismos tipos de interacciones en las células? Hudson, Ortlund y sus colegas volvieron a analizar los datos de otros para mostrar que la unión directa de ADN uno por uno por GR podría ser responsable de la represión de muchos genes de inflamación.
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Materiales proporcionado por Ciencias de la salud de Emory . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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