Los opioides han sido durante mucho tiempo una herramienta importante en el mundo del tratamiento del dolor, pero los efectos secundarios de estos medicamentos, desde la adicción y la insuficiencia respiratoria hasta la picazón y los mareos intensos, pueden ser abrumadores. Los científicos han estado tratando de comprender cómo estos efectos secundariospara que puedan crear analgésicos mejores y menos problemáticos.
Nuevos hallazgos publicados en la revista Biología química de la naturaleza por los científicos de la Facultad de Medicina de la UNC, muestran que MRGRPX2, una proteína receptora en la superficie de los mastocitos, puede desencadenar la respuesta del sistema inmune que conduce a la picazón asociada con algunos opioides.
Kate Lansu, primera coautora del artículo y estudiante de posgrado en el laboratorio de Bryan Roth, MD, PhD, explica cómo funciona este proceso.
"Los receptores en los mastocitos, parte del sistema inmunitario, responden a una señal de activación y liberan factores inflamatorios como la histamina, en un proceso llamado desgranulación", dijo. "Cuando eso sucede, se reclutan otras células en el sitiode inflamación para eliminar la infección. Esta respuesta también es importante para cosas como las alergias. Y esto es lo que se presenta como picazón ".
"Los fármacos opioides también se han relacionado con la desgranulación, pero fue a través de un mecanismo desconocido. Creemos que nuestros datos podrían explicar por qué la desgranulación ocurre como un efecto secundario de los ligandos opioides morfina y otras drogas, algo que está bien-conocido pero no bien entendido "
Los hallazgos son significativos no solo porque ofrecen una explicación potencial para la picazón inducida por opioides, sino también porque los datos sugieren una forma de caracterizar la función del receptor huérfano MRGRPX2.
Actualmente hay alrededor de 120 receptores huérfanos en humanos. Son "huérfanos" porque, aunque sabemos que existen, todavía no sabemos qué hacen. El laboratorio de Roth analiza estos receptores contra miles de pequeñas moléculas para averiguar quépodría activarlos. Este proceso implica una combinación de detección física y modelado computacional.
"Comenzamos con los datos de detección física para darnos una idea de qué tipos de moléculas interactúan con el receptor", dijo Lansu. "Trabajando en MRGRPX2, examiné alrededor de 7,000 moléculas, y esos datos nos dieron una idea de lo que elel sitio de enlace podría verse así. Una vez que la imagen tentativa estuvo en su lugar, pudimos usar herramientas computacionales para crear un modelo más preciso del sitio ".
El modelado por computadora, realizado por el coautor Joel Karpiak, un estudiante graduado de la Universidad de California en San Francisco, probó 3.7 millones de modelos para la interacción potencial con el receptor.
"Y esos son muchos más tipos diferentes de químicos de los que podría hacer a mano en un ensayo", dijo Lansu.
Los datos físicos combinados con los modelos computacionales permitieron a los investigadores crear una sonda química diseñada para interactuar específicamente con MRGRPX2. Esta nueva herramienta permitió obtener una comprensión más precisa de los efectos de este receptor sin el ruido de otros receptores. Un opioidepodría activar el receptor huérfano, pero también podría activar otros receptores con los que interactúa.
Imagínese tratando de recrear una partitura musical escuchando a una orquesta interpretar una pieza musical. "Escucha el conjunto completo y puede pensar 'esto es muy conmovedor' pero puede que no explique mucho acerca de cómo se logra ese efecto,"Lansu dijo." Pero si tuvieras una herramienta que te permitiera aislar solo las trompetas, por ejemplo, podría enseñarte algo sobre cómo esa parte contribuye al todo, algo que de otra manera no podrías escuchar ".
Comprender qué desencadena la respuesta al picor podría ayudar a los farmacólogos a desarrollar un antagonista para este receptor para reducir el efecto secundario del picor. En otros casos, los médicos pueden querer inducir la liberación de histamina, lo que aumenta la respuesta inmune, como en el caso de los adyuvantes de la vacuna,donde un aumento de la respuesta inmune puede mejorar la inmunidad. Estos hallazgos sugieren que puede haber una manera de hacerlo selectivamente.
Los investigadores ahora pasarán a otros huérfanos. Hay cuatro receptores en la misma familia que MRGRPX2, y Lansu espera encontrar sondas químicas que puedan interactuar con cada uno.
También enfatizó que un trabajo como este no sería posible sin la cooperación de una amplia variedad de especialistas.
"Este tipo de trabajo habla de la importancia de las ciencias colaborativas porque tienes modelos, tienes farmacólogos que hacen experimentos in vitro y tienes químicos que realizan cambios paso a paso en la molécula. Y todos estos especialistas que trabajan juntos hacen posibles resultados como estos."
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Cuidado de la salud de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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