Al trabajar con células que recubren la capa más interna de los vasos sanguíneos, los investigadores de Johns Hopkins dicen que han dado un paso adelante en la comprensión de la biología subyacente detrás de la hipertensión pulmonar, un tipo peligroso de presión arterial alta en los pulmones que finalmente conduce a insuficiencia cardíaca derechay muerte
Al realizar experimentos en células endoteliales, descubrieron que una proteína llamada KLF15 factor 15 similar a Kruppel protege a estas células del daño en caso de condiciones severas como la privación de oxígeno que puede conducir a hipertensión pulmonar.que KLF15 es probablemente un regulador clave de genes importantes para mantener la función adecuada de los vasos sanguíneos de los pulmones. Curiosamente, puede proteger el sistema cardiovascular de condiciones similares a las que experimentan los animales durante la hibernación.
Durante un estado de oxígeno reducido, los niveles de KLF15 pueden disminuir, causando una serie de reacciones en cadena que probablemente contribuyan al daño de los vasos sanguíneos y la progresión de la hipertensión pulmonar.
En prueba de estudios conceptuales, los investigadores dicen que pudieron alterar genéticamente las células cultivadas en un plato de una manera que hizo que tuvieran una mayor expresión de KLF15 y reviertan el daño, restaurando las células a la función normal a pesar de la exposición abajos niveles de oxígeno. Una descripción de los experimentos y resultados que se publicó en línea el 22 de febrero de 2018 en la revista Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular , sugiere nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos para la hipertensión pulmonar.
"Nuestros experimentos avanzan nuestra comprensión de la forma en que los bajos niveles de oxígeno enferman los vasos sanguíneos", dice Lewis Romer, MD, coautor principal del estudio y profesor de anestesiología y medicina de cuidados críticos, biología celular, ingeniería biomédica y pediatríaen la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. Romer también realiza investigaciones sobre la hipertensión pulmonar en el Centro Infantil Johns Hopkins. "Los hallazgos también pueden avanzar en la búsqueda de medicamentos que no solo controlen la hipertensión pulmonar sino que también puedan revertir la enfermedad o curarla".
En los Estados Unidos, la hipertensión pulmonar se considera una enfermedad rara, que afecta a aproximadamente 109 por millón de personas menores de 65 años y 451 por millón a partir de los 65 años, dice Romer. La afección se puede controlar mediante medicamentos que maximizan el flujo sanguíneo a través de los pulmones o, en casos severos, un trasplante de corazón o corazón-pulmón. La hipertensión pulmonar representa aproximadamente $ 4.9 mil millones a $ 5.8 mil millones en gastos anuales de atención médica en todo el mundo, dice Romer. Si no se trata, la mitad de las personas con la afección pueden morir dentro de dos a cinco añosde diagnóstico, dice, "por lo que es muy importante que la comunidad médica maneje mejor lo que está sucediendo con la enfermedad subyacente".
Se sabe que las proteínas de la familia KLF son importantes reguladores de la función biológica y del desarrollo de los vasos sanguíneos. Recientemente se ha demostrado que KLF15 desempeña un papel protector en algunas afecciones cardíacas como la insuficiencia cardíaca y la formación de aneurismas aórticos, pero su papelen la alteración de la función de las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos del pulmón era desconocido
Por lo tanto, para el estudio actual, el equipo de investigación se propuso determinar el papel de KLF15 en el control de genes críticos para la función de las células endoteliales en un estado similar a la hipertensión pulmonar.
Entre los hallazgos, los investigadores mostraron lo siguiente: KLF15 normalmente es abundante en las células endoteliales y regula otras enzimas críticas para la función endotelial, incluida la represión de Arg2 arginasa-2; en un estado de bajo nivel de oxígeno, los niveles de KLF15 caeny Arg2 aumenta; y la sobreexpresión de KLF15 podría revertir completamente el daño causado por la exposición a un estado bajo en oxígeno, permitiendo una vez más la producción de óxido nítrico, una sustancia natural que dilata los vasos sanguíneos para aumentar el flujo sanguíneo y evita la remodelación e inflamación anormal de los vasos sanguíneos.
"Cuando las células se exponen a bajos niveles de oxígeno, producen grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno que son perjudiciales, y también cantidades más bajas de óxido nítrico, que es protector. Esto lleva a las células a un estado de" estrés oxidativo ", dice DeepeshPandey, Ph.D., profesor asistente de anestesiología y medicina de cuidados críticos en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y miembro principal del equipo de investigación. "Cuando aumentamos la expresión de KLF15 en estas células, la producción de oxígeno reactivoespecies y el óxido nítrico se restaura a la normalidad "
Agrega Dan Berkowitz, MBBCh ., MD, profesor de anestesiología y medicina de cuidados críticos y vicepresidente de investigación en anestesiología y medicina de cuidados críticos en Johns Hopkins, "Estamos reclutando esencialmente un mecanismo de protección natural que se utiliza para hibernar animales y utilizarlo como unterapia potencial en el contexto de un estímulo estresante, que en este caso es deficiencia o falta de oxígeno. El mecanismo se llama SUMOylation, y los agentes que promueven este proceso podrían convertirse en nuevas terapias para la hipertensión pulmonar ".
Las estrategias para aumentar el KLF15 mediante la inhibición de la enzima SENP1 des-SUMOILANTE proteasa específica de sentrina 1 pueden representar enfoques terapéuticos novedosos para la hipertensión pulmonar, dicen los autores. El plan es probar estas terapias en ratas y ratones.
Los autores contribuyentes fueron Yohei Nomura, Max C. Rossberg, Daijiro Hori, Anil Bhatta, Gizem Keceli, Thorsten Leucker, Lakshmi Santhanam y Larissa A. Shimoda de Johns Hopkins.
El trabajo fue apoyado por una Beca de Desarrollo Científico de la Asociación Estadounidense del Corazón y un Premio StAAR Investigador de la Universidad Johns Hopkins de Anestesiología y Medicina Crítica para Pandey; un premio RO1 del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre # HL124213 a Berkowitz; y una becade Kley Dom Biomimetics a Romer.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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