La grasa que se acumula profundamente en el abdomen, más que cualquier otro tipo de grasa corporal, aumenta el riesgo de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. Los investigadores han sabido que la grasa abdominal se vuelve peligrosa cuando se inflama, pero ha tenido undificultad para determinar qué causa la inflamación.
Un nuevo estudio en el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia CUIMC reveló que al menos uno de los culpables de esta misteriosa inflamación proviene del hígado. Los investigadores encontraron que, en ratones obesos, el hígado aumenta su producción de una enzima llamadaDPP4. Esta enzima viaja a través del torrente sanguíneo hasta la grasa abdominal. Una vez dentro del tejido adiposo, DPP4 ayuda a activar las células inflamatorias.
La buena noticia es que esta inflamación puede aliviarse apagando la producción de DPP4 en el hígado, como lo demostraron los investigadores en ratones. Y aunque los animales permanecieron obesos, la grasa abdominal inflamada y calmante mejoró su resistencia a la insulina.
Los datos adicionales no publicados sugieren que la vía también existe en las personas.
"Si podemos desarrollar formas de atacar el DPP4 hepático en las personas, esta podría ser una nueva y poderosa forma de tratar la diabetes tipo 2 inducida por la obesidad", dijo el líder del estudio Ira Tabas, MD, PhD, el profesor de medicina Richard J. Stocken el Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia Vagelos. "La inhibición de DPP4 específicamente en las células hepáticas ataca la resistencia a la insulina, el problema central de la diabetes tipo 2, al menos en nuestros modelos preclínicos".
El estudio realizado por el equipo de Tabas, incluido el autor principal Devram Ghorpade, PhD, científico investigador asociado y coautor correspondiente, Lale Ozcan, MD, profesor asistente de ciencias médicas, se publicó en línea hoy en Naturaleza .
Los inhibidores actuales de DPP4 no reducen la inflamación en la grasa ni mejoran la resistencia a la insulina
Muchos pacientes con diabetes tipo 2 reciben inhibidores orales de DPP4 conocidos como gliptins para ayudar a controlar su enfermedad. Estos medicamentos reducen el azúcar en la sangre al evitar que DPP4 interfiera con una hormona que estimula la producción de insulina. Pero sorprendentemente, estos medicamentos no tuvieron efectosobre la inflamación en la grasa abdominal de ratones obesos, encontraron los investigadores.
"Las gliptinas inhiben la DPP4 en la sangre y, en teoría, deberían prevenir la inflamación de las grasas", dijo Tabas, "pero no lo encontramos en nuestro estudio".
Tabas cree que la razón de esta deficiencia de gliptinas puede estar relacionada con sus efectos en el intestino versus el hígado ". Los inhibidores de DPP4 reducen el azúcar en la sangre al inhibir DPP4 en el intestino. Pero tenemos alguna evidencia de que los inhibidores de DPP4 en el intestinotambién terminan promoviendo la inflamación en la grasa. Eso anula los efectos antiinflamatorios que los medicamentos pueden tener cuando llegan a las células inflamatorias, llamadas macrófagos, en la grasa ".
Cuando los investigadores bloquearon selectivamente la producción de DPP4 dentro de las células del hígado, pudieron reducir la inflamación de las grasas y mejorar la resistencia a la insulina, al tiempo que redujeron el azúcar en la sangre.
Los hallazgos sugieren que los inhibidores de DPP4 podrían ser más potentes si fueran redirigidos a las células hepáticas y fuera del intestino.
administrando inhibidores de DPP4 directamente al hígado
En teoría, los inhibidores actuales de DPP4 podrían ser redirigidos al empaquetar el medicamento en nanopartículas que se envían al hígado. Sin embargo, el equipo de CUIMC está estudiando un enfoque alternativo que utiliza pequeños ARN interferentes ARNip: fragmentos de material genético quesilenciar genes particulares: para desactivar las células hepáticas DPP4. Para garantizar que los ARNip alcancen el objetivo apropiado, podrían unirse a ciertos azúcares con una afinidad específica por las células hepáticas, dijo Tabas.
Un enfoque complementario sería bloquear la actividad de DPP4 en los macrófagos de la grasa abdominal ". Según nuestros estudios, sabemos que DPP4 interactúa con una molécula en estas células para aumentar la inflamación. Si pudiéramos bloquear esa interacción, podríamos detenernosla enzima causa inflamación y resistencia a la insulina ", dijo Tabas.
"Este estudio revela un nuevo objetivo potencial para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y los trastornos cardiometabólicos", dijo Ahmed A Hasan, MD, PhD, oficial médico y director del programa en la Rama de Atherotrombosis y Enfermedad Coronaria de NHLBI, que sirve como laoficial de proyecto para la subvención del estudio. "Estos hallazgos pueden allanar el camino para un futuro ensayo clínico para evaluar si un nuevo enfoque de tratamiento basado en este objetivo podría mejorar la resistencia a la insulina en pacientes diabéticos. Se necesita más investigación".
Ira Tabas también es vicepresidente de investigación en el Departamento de Medicina y profesor de patología y biología celular en fisiología y biofísica celular en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia.
El documento se titula, "DPP4 secretada por hepatocitos en la obesidad promueve la inflamación adiposa y la resistencia a la insulina". Los otros contribuyentes son: Ze Zheng CUIMC, Sarah M. Nicoloro Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, Worcester, MA, YuefeiShen Facultad de medicina de la Universidad de Massachusetts, Emily Chen CUIMC, Matthias Blüher Universidad de Leipzig, Leipzig, Alemania y Michael P. Czech Facultad de medicina de la Universidad de Massachusetts.
El estudio fue financiado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud 5P30CA013696-42, HL087123, HL075662, DK106045, P30 DK063608 y DK103047, el Programa de Estudios de Investigadores de Merck y la subvención Deutsche Forschungsgemeinschaft.
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Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Columbia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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