Dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, un equipo diverso de neurocientíficos y cirujanos injertaron con éxito células progenitoras neurales humanas en monos rhesus con lesiones en la médula espinal. Los injertos no solo sobrevivieron, sino que también desarrollaron cientos de miles de axones humanos.y sinapsis, lo que resulta en una mejor función de las extremidades anteriores en los monos.
Los hallazgos, publicados en línea en la edición del 26 de febrero de medicina natural representan un paso significativo en la traducción de trabajos similares anteriores en roedores más cercanos a los ensayos clínicos en humanos y un posible remedio para paralizar las lesiones de la médula espinal en las personas.
"Durante más de tres décadas, la investigación de la lesión de la médula espinal se ha movido lentamente hacia el objetivo esquivo de la regeneración abundante y a larga distancia de los axones lesionados, que es fundamental para cualquier restauración real de la función física", dijo Mark Tuszynski, MD, PhD, profesor de neurociencia y director del Instituto de Neurociencia Traslacional de UC San Diego.
"Si bien hubo un progreso real en la investigación con modelos de animales pequeños, también hubo enormes incertidumbres que consideramos que solo podrían abordarse al avanzar a modelos más parecidos a los humanos antes de realizar ensayos con personas", dijo Tuszynski.
"Descubrimos, por ejemplo, que los métodos de injerto utilizados con roedores no funcionaban en primates no humanos más grandes. Hubo problemas críticos de escala, inmunosupresión, sincronización y otras características de la metodología que tuvieron que ser alteradas o inventadasSi hubiéramos intentado el trasplante humano sin una prueba previa en animales grandes, habría habido un riesgo sustancial de fracaso del ensayo clínico, no porque las células madre neurales no lograran alcanzar su potencial biológico sino por cosas que no sabíamos en términos de injerto y apoyo al injerto.células."
Gregoire Courtine, PhD, profesora e investigadora en el Centro de Neuroprotésica y en el Brain Mind Institute, ambos parte del Instituto Federal Suizo de Tecnología EPFL en Ginebra, también realiza investigaciones que buscan restaurar la función después de una lesión de la médula espinal.Subrayó la importancia de los nuevos hallazgos.
"El Dr. Tuszynski y sus colaboradores superaron una serie de dificultades metodológicas específicas para los primates para obtener este avance", dijo. "La traducción directa de su trabajo a los humanos habría fallado, y sin embargo, muchos estudios están pasando por alto el trabajo traslacional vital enmodelos de primates que son necesarios antes de los ensayos clínicos en humanos ".
Las células madre injertadas funcionales que crecen y proliferan con éxito en las lesiones de la médula espinal se ven obstaculizadas por una multitud de desafíos biológicos innatos. Por ejemplo, la región que rodea el sitio de la lesión, la llamada matriz extracelular, inhibe el crecimiento de la misma maneraque una cicatriz superficial nunca se asemeja al tejido original en forma o función. El sitio de la lesión está lleno de proteínas inhibidoras de mielina utilizadas para hacer la vaina aislante alrededor de muchas fibras nerviosas pero carece de factores que promuevan el crecimiento, como las neurotrofinas, que estimularían la regeneraciónde los axones y sinapsis de las células nerviosas.
El trabajo anterior de Tuszynski y otros han encontrado soluciones o soluciones para muchos de estos obstáculos, informando un progreso notable utilizando modelos de roedores. El nuevo trabajo implica el uso de células progenitoras neurales NPC derivadas de la médula espinal humana - células madredestinado a convertirse en células nerviosas en el sistema nervioso central SNC - en monos rhesus, cuya biología y fisiología es mucho más similar a la de los humanos. Debido a que los NPC se derivaron de una médula espinal embrionaria humana de 8 semanas de edad, poseían activosprogramas de crecimiento que apoyaban la extensión robusta del axón y parecían insensibles a los inhibidores presentes en el SNC adulto.
Dos semanas después de la lesión inicial un período destinado a representar el tiempo requerido para que una persona lesionada estabilice médicamente la terapia con células madre neurales, los investigadores injertaron 20 millones de NPC en las lesiones de la lesión en los monos, con el apoyo de un cóctel de crecimientofactores y fármacos inmunosupresores.
El trabajo se realizó en el Centro Nacional de Investigación de Primates de California en UC Davis. La mayoría de los investigadores son de campus de UC. "Este proyecto traslacional altamente complejo muestra el valor de la investigación colaborativa en campus de UC con instalaciones únicas", dijo el coautorMichael Beattie, PhD, profesor y director de investigación en el Brain and Spinal Injury Center en UC San Francisco.
Durante los siguientes nueve meses, los injertos crecieron, expresando marcadores neuronales clave y enviando cientos de miles de axones, las fibras a través de las cuales las células nerviosas conducen señales a otras células nerviosas, a través del sitio de la lesión a células y tejidos no dañados en elotro lado. Varios meses después del estudio, los investigadores notaron que los monos comenzaron a mostrar una recuperación parcial del movimiento en las extremidades anteriores afectadas.
Notablemente, el equipo documentó la regeneración de axones corticoespinales, que son esenciales para el movimiento voluntario en humanos, hacia los sitios de la lesión, la primera documentación conocida en un modelo de primates.
Courtine en EPFL, que no participó en el estudio, dijo que los hallazgos desafían décadas de trabajo en los mecanismos de falla de regeneración y "definitivamente representan un hito en la medicina de regeneración". Sin embargo, señaló que el grado de mejora funcional seguía siendo limitado"No es sorprendente dado que la integración funcional de nuevas células y conexiones en la operación del sistema nervioso requeriría tiempo y procedimientos de rehabilitación específicos", dijo.
"Es posible que dado un período de observación más largo, se haya producido una mayor recuperación", dijo el primer autor del estudio, Ephron S. Rosenzweig, PhD, profesor adjunto asistente en el laboratorio de Tuszynski ". Regeneración de axones, formación de sinapsis, mielinización -- todo esto lleva tiempo y es crítico para la función neuronal. Los injertos y los nuevos circuitos de los que formaban parte aún estaban madurando al final de nuestras observaciones, por lo que parece posible que la recuperación haya continuado ".
Tuszynski dijo que queda trabajo por hacer antes de iniciar ensayos clínicos en humanos, incluida la producción de una línea de células madre neurales candidatas de humanos que cumpla con los requisitos de la Administración de Alimentos y Medicamentos, y estudios adicionales de seguridad. Su grupo también continúa explorando formas demejorar aún más el crecimiento, la distancia y la funcionalidad de las células regeneradas.
"Parece que hemos superado algunas barreras importantes, incluida la naturaleza inhibitoria de la mielina adulta contra el crecimiento del axón", dijo. "Nuestro trabajo nos ha enseñado que las células madre tardarán mucho tiempo en madurar después del trasplante a un sitio de la lesión,y esa paciencia será necesaria cuando nos traslademos a los humanos. Aún así, el crecimiento que observamos de estas células es notable, y a diferencia de todo lo que pensé posible incluso hace diez años. Existe un potencial claramente significativo aquí que esperamos beneficie a los humanos con médula espinallesión."
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Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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