Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación Lerner de la Clínica Cleveland descubrió que el agotamiento gradual de una enzima llamada BACE1 revierte por completo la formación de placas amiloides en el cerebro de los ratones con enfermedad de Alzheimer, mejorando así la función cognitiva de los animales. El estudio, queserá publicado el 14 de febrero en el Revista de medicina experimental , aumenta las esperanzas de que los medicamentos dirigidos a esta enzima puedan tratar con éxito la enfermedad de Alzheimer en humanos.
Uno de los primeros eventos en la enfermedad de Alzheimer es una acumulación anormal de péptido beta-amiloide, que puede formar grandes placas amiloides en el cerebro e interrumpir la función de las sinapsis neuronales. También conocida como beta-secretasa, BACE1 ayuda a producir beta-péptido amiloide al escindir la proteína precursora amiloide APP. Por lo tanto, los fármacos que inhiben BACE1 se están desarrollando como posibles tratamientos para la enfermedad de Alzheimer pero, debido a que BACE1 controla muchos procesos importantes al escindir proteínas distintas a la APP, estos fármacos podrían tener efectos secundarios graves.
Los ratones que carecen por completo de BACE1 sufren graves defectos del desarrollo neurológico. Para investigar si la inhibición de BACE1 en adultos puede ser menos dañina, Riqiang Yan y sus colegas generaron ratones que gradualmente pierden esta enzima a medida que envejecen. Estos ratones se desarrollaron normalmente y parecían mantenerse perfectamente sanos durantehora.
Los investigadores luego criaron estos roedores con ratones que comienzan a desarrollar placas amiloides y la enfermedad de Alzheimer cuando tienen 75 días. La descendencia resultante también formó placas a esta edad, a pesar de que sus niveles de BACE1 eran aproximadamente un 50% más bajos de lo normal.Sin embargo, las placas comenzaron a desaparecer a medida que los ratones continuaron envejeciendo y perdieron la actividad de BACE1, hasta que, a los 10 meses de edad, los ratones no tenían placas en sus cerebros.
"Hasta donde sabemos, esta es la primera observación de una reversión tan dramática de la deposición de amiloide en cualquier estudio de modelos de ratones con enfermedad de Alzheimer", dice Yan, quien se mudará para convertirse en presidente del departamento de neurociencia de la Universidad de Connecticutesta primavera.
La disminución de la actividad de BACE1 también resultó en niveles más bajos de péptido beta-amiloide y revirtió otras características distintivas de la enfermedad de Alzheimer, como la activación de células microgliales y la formación de procesos neuronales anormales.
La pérdida de BACE1 también mejoró el aprendizaje y la memoria de ratones con enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, cuando los investigadores hicieron registros electrofisiológicos de las neuronas de estos animales, descubrieron que el agotamiento de BACE1 solo restauraba parcialmente la función sináptica, lo que sugiere que BACE1 puede ser necesario paraactividad sináptica y cognición óptimas.
"Nuestro estudio proporciona evidencia genética de que el depósito de amiloide preformado puede revertirse por completo después de la eliminación secuencial y aumentada de BACE1 en el adulto", dice Yan. "Nuestros datos muestran que los inhibidores de BACE1 tienen el potencial de tratar a pacientes con enfermedad de Alzheimer sin toxicidad no deseada".Los estudios futuros deberían desarrollar estrategias para minimizar las alteraciones sinápticas derivadas de la inhibición significativa de BACE1 para lograr beneficios máximos y óptimos para los pacientes de Alzheimer ".
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Materiales proporcionados por Prensa de la Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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