Investigando una clase de compuestos farmacológicos desarrollados recientemente, los llamados "inhibidores de CDK" capaces de bloquear las proteínas CDK7 / 12/13, contra cientos de diferentes líneas celulares de cáncer humano, investigadores de Dana-Farber / Boston Children's Cancer yEl Centro de Trastornos de la Sangre descubrió que los inhibidores de CDK12 son un golpe particularmente letal para el sarcoma de Ewing, un cáncer raro que generalmente afecta a niños y adultos jóvenes.
"Nadie ha considerado previamente la inhibición de CDK12 como una forma de combatir el sarcoma de Ewing", dice Kimberly Stegmaier, MD, autora principal del nuevo célula cancerosa documento que describe los hallazgos.
En 2014, Nathaneal Gray, PhD, coautor del nuevo artículo, y su equipo fueron los primeros en desarrollar inhibidores de CDK.
"Ahora, en ratones, hemos demostrado que las células de sarcoma de Ewing mueren si CDK12 es eliminado genéticamente o químicamente inhibido", dice Stegmaier. Además, su equipo descubrió que la inhibición de CDK12 se puede combinar con otro medicamento, llamado unInhibidor de PARP, para duplicar las células de sarcoma de Ewing.
La revelación de que la inhibición de CDK12 puede matar las células de sarcoma de Ewing trae una oleada de esperanza al campo de la oncología pediátrica, que durante mucho tiempo se ha desafiado a encontrar nuevos medicamentos contra los cánceres infantiles.
"Los cánceres pediátricos a menudo involucran anormalidades en genes que codifican factores de transcripción, proteínas que cambian de forma que se unen a secuencias de ADN para activar o reprimir la expresión génica", dice Stegmaier, quien codirige el programa de malignidad hematológica pediátrica en Dana-Farber / Boston Children'sy es miembro del Programa de Cáncer del Broad Institute. "Debido a su estructura física desordenada, los factores de transcripción han eludido en gran medida los esfuerzos de descubrimiento de fármacos".
Una vista molecular del sarcoma de Ewing
En el sarcoma de Ewing, el segundo cáncer de hueso más común en niños y adolescentes, un error que involucra dos genes da lugar a un factor de transcripción de fusión anormal llamado EWS / FLI. Una vez producido, EWS / FLI causa estragos al activar el interruptor normalmenteregiones silenciosas de ADN, activando genes que se supone que deben permanecer fuera, mientras que también desactiva los genes que deberían estar activos.
Los investigadores del cáncer llaman a EWS / FLI un "factor pionero" por su capacidad de activar genes que de otro modo no se expresarían.
"En el sarcoma de Ewing y otros cánceres que involucran 'oncoproteínas' de fusión del factor de transcripción como EWS / FLI, estos factores de transcripción mutados impulsan el comportamiento anormal de las células y el crecimiento tumoral", explica Stegmaier. "EWS / FLI hasta ahora no ha podidoser objetivo de la química convencional de drogas "
Pero ahora, Stegmaier y su equipo pueden haber desencadenado una solución para desarmar las células tumorales que expresan EWS / FLI a través de CDK12, una enzima fácilmente apuntable. Después de que su amplio examen de drogas revelara un posible vínculo entre la inhibición de CDK12 y el sarcoma de Ewing,el equipo trató de entender por qué
"Se sabe que CDK12 es importante para la regulación génica, por lo que nos preguntamos por qué la proteína de fusión EWS / FLI podría generar sensibilidad a los inhibidores de CDK12", dice Stegmaier.
Llegando a la raíz del rol de CDK12
En un modelo de ratón, el equipo demostró que los inhibidores de CDK12 ralentizan enormemente el crecimiento tumoral y extienden las tasas de supervivencia de ratones con tumores de sarcoma de Ewing.
Al buscar en la literatura científica, el equipo descubrió que otros investigadores del cáncer habían documentado un vínculo entre CDK12 y el cáncer de ovario. Los tumores de ovario con una mutación genética que inactiva la proteína CDK12 son exquisitamente sensibles a los medicamentos aprobados por la FDA llamados inhibidores de PARP, que bloqueanactividad de las proteínas PARP involucradas en la reparación del daño del ADN y otros procesos celulares.
El equipo de proyecto de Stegmaier, dirigido por la doctora posdoctoral Amanda Balboni Iniguez, PhD, planteó la hipótesis de que la inhibición de CDK12 en el sarcoma de Ewing podría tener un beneficio clínico doblemente perjudicial: ralentizar el crecimiento de las células de Ewing y también hacerlas letalmente sensibles a los inhibidores de PARP.
¿Un nuevo cóctel de drogas para el sarcoma de Ewing?
"Cuando combinamos inhibidores de CDK12 y PARP en células de sarcoma de Ewing en placas de cultivo y en modelos de sarcoma de Ewing en ratones, vimos un efecto muy dramático; algunas personas se curaron por completo de la enfermedad", dice Stegmaier. "Hemos descubierto queLos inhibidores de CDK12 reprimen genes importantes para la regulación del daño del ADN en las células de sarcoma de Ewing y, por lo tanto, estas células de sarcoma de Ewing positivas para EWS / FLI son muy sensibles a los inhibidores de PARP ".
Además, la combinación de fármacos inhibidores de CDK12 y PARP no tuvo efectos tóxicos en la médula ósea de los ratones. Por el contrario, los inhibidores de PARP administrados en combinación con quimioterapia ya han demostrado crear una gran cantidad de toxicidad en la médula ósea en humanos.
Dados estos resultados experimentales, Stegmaier está entusiasmado con el potencial futuro para probar la combinación de inhibidores de CDK12 y PARP en ensayos clínicos.
"La inhibición de PARP ya está aprobada por la FDA para su uso en ciertos tipos de cáncer, y los inhibidores de CDK12 y otras proteínas CDK están en pruebas clínicas de fase temprana", dice Stegmaier. "Si se demuestra que son seguros en adultos, espero quepuede extender las pruebas a niños con sarcoma de Ewing "
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Materiales proporcionado por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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