Los investigadores de Johns Hopkins han descubierto una vía de señalización celular en ratones que desencadena la pérdida de visión en pacientes con retinopatía diabética y oclusión de la vena retiniana, enfermedades caracterizadas por el cierre de los vasos sanguíneos en la retina, lo que conduce a la ceguera. En experimentos que suprimieron el endotelio vascularfactor de crecimiento VEGF en el ojo, los investigadores pudieron restablecer el flujo sanguíneo normal en la retina, ofreciendo un medio potencial para detener o incluso revertir la ceguera relacionada con la diabetes.
En el estudio, publicado el 21 de septiembre en el Journal of Clinical Investigation Insight , los investigadores de Johns Hopkins descubrieron que el aumento de los niveles de VEGF en la retina atrae a los glóbulos blancos hacia la retina, donde se adhieren a las paredes de los vasos sanguíneos, lo que interrumpe el flujo sanguíneo., abriendo los vasos cerrados y restaurando el flujo de sangre al área.
"Este trabajo es particularmente importante porque ayuda a explicar por qué la retinopatía diabética y la oclusión de la vena retiniana continúan empeorando a lo largo de la vida de un paciente si no se tratan", dice Peter Campochiaro, MD, director del Laboratorio de células y moleculares de la retina y profesor de oftalmología enJohns Hopkins Wilmer Eye Institute.
La inspiración para el estudio provino de las observaciones realizadas en ensayos clínicos para ranibizumab, un medicamento diseñado para bloquear el VEGF en pacientes con retinopatía diabética y oclusión venosa de la retina. Vieron que después de que se suprimió el VEGF, las condiciones de los pacientes no solo mejoraron, sino que también mejoraronel tratamiento también mejoró el flujo sanguíneo a partes de la retina que anteriormente estaban bloqueadas.
"Todos creíamos que esta enfermedad causaba la muerte de los vasos sanguíneos y, por lo tanto, era irreversible", dice Campochiaro. Este escepticismo estimuló a sus compañeros a realizar más estudios, lo que confirmó la observación y aumentó su motivación para comprender exactamente cómo ocurre.
Para investigar, Campochiaro eligió seis ratones genéticamente modificados para sobreexpresar VEGF cuando se le administró un medicamento llamado doxiciclina. Después de tres días de sobreexpresión de VEGF, el equipo de Campochiaro observó los grupos reveladores de glóbulos blancos que se acumulan en los vasos sanguíneos de la retina. Luego, los investigadoresdejó de sobreexpresar VEGF en estos ratones, y 17 días después, descubrieron que los grupos de glóbulos blancos se habían roto y el flujo sanguíneo regresó a las áreas de la retina que habían sido cortadas.
Luego, los investigadores exploraron las señales celulares responsables de los efectos de obstrucción de los vasos del VEGF. Descubrieron que cuando los glóbulos blancos interactuaban con el VEGF, se activaban para migrar a los vasos sanguíneos de la retina. Los altos niveles de VEGF también se activaronun factor de transcripción, llamado NF-kappaB, que es responsable de la expresión de muchos tipos diferentes de proteínas en el cuerpo. Lo más importante, controla una molécula de adhesión celular llamada VCAM-1, que actúa como adhesivo entre muchos tipos de células inmunesy vasos sanguíneos.
El grupo luego repitió su experimento anterior, pero administró un anticuerpo dirigido a inhibir VCAM-1 al tiempo que aumentaba la expresión de VEGF. En comparación con los vasos retinianos de ratones no tratados con el inhibidor, los ratones tratados con inhibidor de VCAM-1 mostraron significativamentemenos grupos de glóbulos blancos y mejor flujo sanguíneo en los vasos sanguíneos de la retina. Esto significa que el VEGF impulsa las primeras etapas de la retinopatía diabética y la oclusión de la vena retiniana, así como las últimas etapas cuando la visión disminuye, dice Campochiaro.
"Sería útil bloquear el VEGF en todas las etapas y no solo al final de la enfermedad cuando los pacientes están sintomáticos. Sin embargo, esto no es práctico con nuestros enfoques actuales, que requieren la inyección de proteínas anti-VEGF en el ojo cada 4-6semanas ", dice Campochiaro.
Sin embargo, tiene la esperanza de que la tecnología que ya está en desarrollo permitirá el suministro sostenido de medicamentos anti-VEGF y la terapia génica para expresar proteínas anti-VEGF en el ojo y hará que el tratamiento a largo plazo sea más factible. Agrega que bloquear VCAM-1 podría agregar un beneficio adicional al disminuir aún más el cierre de los vasos y la progresión de la enfermedad.
La retinopatía diabética es la principal causa de ceguera en los EE. UU., Afecta a aproximadamente cinco millones de adultos. El manejo cuidadoso de la diabetes y las inyecciones frecuentes de un agente anti-VEGF son eficaces para reducir la progresión a la ceguera en muchos pacientes, pero cada tratamiento conllevariesgo de reacciones adversas o infección. La oclusión de la vena retiniana es la segunda enfermedad vascular retiniana más común después de la retinopatía diabética.
Otros investigadores involucrados en este estudio incluyen a Yuanyuan Liu, Jikui Shen, Seth Fortmann y Jiangxia Wang de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y Dietmar Vestweber del Instituto Max Planck de Biomedicina Molecular.
Este trabajo fue apoyado por Andrew e Yvette Marriott, los fondos Per Bang-Jensen y Jean Lake de la Sociedad Max Planck y las Celdas en Movimiento del Grupo de Excelencia DFG.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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