Después de 40 años de investigación, los investigadores del CEA, CNRS, la Universidad de Grenoble-Alps, la Universidad de Montpellier e Inserm finalmente han identificado la enzima responsable de la destirosinación de la tubulina. Sorprendentemente, no es una enzima sino dos las que controlan la modificaciónde este componente esencial de la estructura del citoesqueleto. Este trabajo abre nuevas perspectivas para una mejor comprensión del papel desempeñado por la tubulina, cuya desregulación se ha relacionado con cánceres, enfermedades cardiovasculares y trastornos neuronales.
Un proyecto internacional de colaboración que involucra a investigadores de CEA Comisión Francesa de Energía Atómica, CNRS Centro Nacional Francés de Investigación Científica, Inserm Instituto Nacional Francés de Investigación en Salud y Medicina, Universidad de Grenoble-Alps, Universidad de Montpellier y la Universidad de Stanford.identificó la enzima Tubulin CarboxyPeptidase TCP, responsable de la transformación bioquímica de los microtúbulos celulares, a través de la destirosinación. La destirosinación es una reacción biológica que resulta en la eliminación del aminoácido terminal tirosina de la α-tubulina, una de las subunidades que forman los microtúbulos.Después de cuatro décadas de investigación, los biólogos finalmente lograron purificar esta proteína y proporcionaron evidencia de su actividad celular.
Los microtúbulos contribuyen a las funciones celulares esenciales
Los microtúbulos son fibras dinámicas presentes en todas las células, están formados por la combinación de dos proteínas α-tubulina y β-tubulina. Los microtúbulos cumplen numerosas funciones: separan los cromosomas para distribuirlos entre las dos células hijas durante la división celular.; contribuyen a la polaridad celular, la morfología y la migración celular; también forman una red dentro de la célula, en la cual los componentes celulares, como las proteínas o las cadenas de ARN, pueden ser transportados.
Estas funciones celulares están reguladas por "señales" que están presentes en la superficie de los microtúbulos. Estas señales, que consisten en modificaciones bioquímicas a los aminoácidos conocidas como modificaciones postraduccionales, ya que tienen lugar después de la síntesis de proteínas, se producen en múltiplessitios en las células y son ejecutados por una amplia gama de enzimas; en este caso, las enzimas modifican las tubulinas.
La enzima TCP, finalmente identificada después de 40 años de misterio
La actividad de una de estas enzimas fue identificada por primera vez en 1977 por un equipo de investigación argentino. Llamaron a esta actividad "TCP" Tubulin CarboxyPeptidase. Se demostró que esta enzima realiza la reacción de destirosinación: eliminación del aminoácido terminal, untirosina, desde el extremo de la α-tubulina, pero la proteína misma permaneció por identificar su tamaño y secuencia eran desconocidos. Otra enzima, la ligasa TTL, realiza la reacción inversa, tirosinación, a través de la cual se reemplaza la tirosina.El ciclo de destirosinación / tirosinación es vital para la célula y el organismo en su conjunto. La destirosinación masiva anormal se observa en varios tipos de cáncer grave y en enfermedades cardiovasculares.
La identificación y caracterización de TCP fue, por lo tanto, un objetivo importante para los investigadores que deseaban comprender la función fisiológica de la destirosinación de α-tubulina y determinar las consecuencias de su inhibición.
Para aislar TCP, los investigadores monitorearon su actividad, utilizaron técnicas bioquímicas convencionales y colaboraron con químicos de la Universidad de Stanford, quienes desarrollaron una pequeña molécula que inhibe su actividad. Esta molécula se usó como cebo para "atrapar" la enzima evasiva.
Al final, no se descubrieron una, sino dos enzimas. VASH1 y VASH2 ya eran conocidas por los científicos, pero no se habían asociado previamente con el citoesqueleto. Los investigadores demostraron que, cuando se asocia con una proteína asociada llamada SVBP, VASH1y VASH2 puede causar destirosinación de α-tubulina. Para demostrar esta actividad, el equipo inhibió la expresión de VASH1 / 2 o su pareja SVBP en las neuronas. En ambos casos, una disminución muy fuerte en el nivel de destirosinación de α-tubulinase observó junto con la alteración de la morfología neuronal. Los investigadores demostraron que estas enzimas también están involucradas en el desarrollo de la corteza cerebral.
Perspectivas para la lucha contra el cáncer
Por lo tanto, cuarenta años después de que se presentara la primera evidencia de destirosinación de α-tubulina, se han identificado las enzimas responsables. Los científicos ahora esperan que, al modular la actividad de TCP y mejorar su conocimiento del ciclo de destirosinación / tirosinación, puedanpara desarrollar nuevos tratamientos para cánceres específicos y para comprender mejor sus funciones cerebrales y cardíacas.
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Materiales proporcionado por CEA . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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