Investigadores del Instituto Wistar descubrieron una nueva forma de diafonía entre las células tumorales y otros tipos de células en el microambiente tumoral, aclarando el mecanismo de acción de una estrategia inmunoterapéutica que inhibe los macrófagos asociados con el tumor TAM e instruyendo un uso más efectivo deeste enfoque terapéutico. Este trabajo fue publicado en línea en célula cancerosa .
Los TAM constituyen una población prominente de células inmunes presentes en el microambiente tumoral. Debido a su capacidad para promover la proliferación e invasión de células tumorales e inhibir la respuesta inmune antitumoral mediada por las células T, los TAM se consideran un objetivo terapéutico potencial. Inhibición del LCR-El receptor 1 CSF-1R, que media las funciones y la supervivencia de los TAM, ha recibido interés como una estrategia potencial para eliminar estas células. Sin embargo, a pesar de ser eficaz para agotar los TAM en varios modelos tumorales, esta estrategia no ha logradoefectos antitumorales esperados.
"Nuestros hallazgos revelaron nuevos aspectos de la intrincada red celular que involucra células tumorales, TAM y fibroblastos asociados al cáncer que se comunican entre sí mediante la producción de mensajeros químicos", dijo Dmitry I. Gabrilovich, MD, Ph.D., Christopher MProfesor Davis y líder del programa del Programa de Inmunología, Microambiente y Metástasis en Wistar. "Descubrimos un efecto adicional de la inhibición de CSF-1R que pone en juego otras células inmunosupresoras que sostienen la progresión del tumor".
Gabrilovich y sus colegas encontraron que, además de agotar las TAM del sitio del tumor, la inhibición de CSF-1R también resultó en el reclutamiento inesperado de células supresoras derivadas de mieloides polimorfonucleares PMN-MDSC, que favorecen la progresión del tumor y median la resistencia a los enfoques de inmunoterapia.La presencia de estas células puede explicar la falta de efecto antitumoral por la inhibición de CSF1R.
Los investigadores investigaron el mecanismo de reclutamiento de PMN-MDSC en el sitio del tumor y descubrieron una intrincada diafonía que resultó en una mayor producción de proteínas de señalización responsables de atraer PMN-MDSC en respuesta a la inhibición de CSF-1R. En particular, observaron niveles más altosde Cxcl-1, en este contexto producido por fibroblastos asociados con cáncer.
"Para lograr un efecto terapéutico, nos dimos cuenta de que necesitábamos reducir la presencia de poblaciones inmunosupresoras, TAM y PMN-MDSC", agregó Gabrilovich.
Al combinar el inhibidor de CSF-1R con un inhibidor selectivo de CXCR2, que es el receptor de Cxcl-1 y otras moléculas cuyos niveles aumentan como consecuencia de la inhibición de CSF-1R, observaron una reducción significativa en el crecimiento tumoral. Además, la combinación de los dos inhibidores junto con un inhibidor del punto de control inmunitario dio como resultado un efecto antitumoral dramático, proporcionando beneficios terapéuticos adicionales.
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Materiales proporcionado por El Instituto Wistar . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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