En los últimos 15 años, el endocrinólogo de la Universidad de Alabama en Birmingham, Anath Shalev, MD, ha descifrado una vía biológica crucial que funciona mal en la diabetes.
Su último descubrimiento en esta vía de células beta, publicado en la revista diabetes , muestra el potencial para mejorar la efectividad de los medicamentos para la diabetes existentes, así como para reducir algunos de los efectos secundarios no deseados de esos medicamentos.
La necesidad de un tratamiento mejorado es grande. La diabetes es un trastorno caracterizado por un nivel elevado de azúcar en la sangre que afecta a uno de cada 10 adultos estadounidenses y duplica el riesgo de muerte prematura. Más de 30 millones de personas en los Estados Unidos tienen diabetes, que es elséptima causa principal de muerte y también conduce a ceguera y amputaciones de miembros inferiores.
En 2013, los investigadores de la UAB descubrieron que la diabetes o la producción elevada de la proteína TXNIP indujeron la expresión de las células beta del microARN-204 o miR-204, y este microARN, a su vez, bloqueó la producción de insulina. El grupo Shalev ahoraencontró otro papel vital para miR-204: regular el receptor de la superficie celular que es el objetivo de muchos de los medicamentos más nuevos para la diabetes tipo 2, como Byetta, Victoza, Trulicity, Januvia, Onglyza y Tradjenta. Este objetivo del medicamento es el glucagón.como el receptor del péptido 1 o GLP1R. La activación de GLP1R con estos medicamentos ayuda a las células beta a producir y secretar más insulina.
El nuevo trabajo de Shalev se realizó en células beta de rata, ratones genéticamente modificados, islotes pancreáticos de ratón e islotes pancreáticos humanos. Las células beta saludables, que se encuentran en los islotes pancreáticos, producen insulina para controlar los niveles de azúcar en la sangre; en la diabetes las células beta sondeteriorados y disfuncionales, y tienen niveles más bajos de GLP1R.
en el diabetes estudio, Shalev y sus colegas encontraron que la sobreexpresión de miR-204 disminuyó la expresión de GLP1R en células beta de rata y en islotes pancreáticos de ratón y humanos. Por el contrario, la eliminación de miR-204 aumentó la expresión de GLP1R en esas células e islotes pancreáticos.
La mayor expresión de GLP1R es beneficiosa porque ayuda a transferir una señal a la célula beta para secretar más insulina, como después de una comida. Además, muchos de los medicamentos más nuevos para la diabetes actúan como agonistas para activar GLP1R. Una expresión más alta puede permitir el uso de undosis más bajas de medicamentos para tratar la diabetes, reduciendo así los efectos secundarios dependientes de la dosis.
En ratones, los investigadores de la UAB descubrieron que una eliminación de miR-204 causaba una mejor expresión de GLP1R, y también una mejor secreción de insulina y control de glucosa. Además, los ratones knockout respondían más a un agonista de GLP1R en las pruebas de tolerancia a la glucosa. Cuando el GLP1RLos ratones knockout se usaron en un modelo de diabetes, donde las células beta están dañadas por las bajas dosis de la toxina estreptozotocina, los ratones diabéticos mostraron un mejor control de la glucosa y mayores niveles de insulina en suero.
Estos resultados sugieren que la regulación negativa de miR-204, ahora revelado como un regulador aguas arriba de GLP1R, podría conducir a un mejor tratamiento de la diabetes.
Un hecho clave acerca de miR-204 puede ayudar aún más a mejorar el tratamiento. Este microARN se expresa altamente en las células beta, pero no se expresa en el resto del páncreas o en las células del tracto gastrointestinal que también expresan GLP1R y, por lo tanto, respondena los agonistas de GLP1R. Por lo tanto, un inhibidor de miR-204 sería relativamente selectivo para las células beta.
"Este concepto novedoso de inhibir un microARN de manera no dirigida, pero aprovechando su distribución tisular restringida y, por lo tanto, regulando selectivamente sus genes diana en ese tejido, puede tener implicaciones de largo alcance para la biología de microARN y la orientación genética específica de tejidoen general ", dijo Shalev.
"Dado que miR-204 se expresa principalmente en las células beta pancreáticas, la manipulación de sus niveles permite la regulación positiva de GLP1R en la célula beta, donde ayuda a secretar insulina, en lugar de en el sistema gastrointestinal, donde puede causar náuseas y problemas gástricosvaciado, o en el páncreas, donde puede aumentar el riesgo de pancreatitis ", dijo Shalev." Así que al inhibir miR-204, uno podría aumentar los efectos de los fármacos agonistas GLP1R en la secreción de insulina, reduciendo así la dosis necesaria y evitando algunos delos efectos adversos dependientes de la dosis "
El mecanismo por el cual miR-204 regula negativamente la expresión de GLP1R es la unión del microARN a la región 3-prime no traducida del ARN mensajero de GLP1R. Dicha unión es un método conocido para controlar la expresión génica por microARN. Los investigadores de la UAB descubrieron esto específicamenteunión mediante el software de predicción de objetivos de microARN. Encontraron dos sitios de unión para miR-204 en el ARN mensajero para GLP1R humano y un sitio de unión en el ARN mensajero para GLP1R de ratón. Cuando mutaron esos sitios de unión, eliminó el efecto regulador de miR-204.
Además, el grupo Shalev mostró un nuevo vínculo entre TXNIP y la señalización de GLP1R. Los ratones con un knockout específico de células beta de la proteína TXNIP tenían niveles más bajos de miR-204 y mayor expresión de GLP1R, y los ratones mostraron una mayor secreción de insulina y control de glucosaen respuesta a un agonista de GLP1R. Por lo tanto, a través del control de la producción de insulina y la regulación de GLP1R, así como la regulación de la respuesta de la proteína desplegada y la apoptosis de las células beta, miR-204 parece jugar un papel clave para controlar la función de betacélulas en el páncreas.
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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