Los investigadores del Instituto Sanford Burnham Prebys Medical Discovery SBP han identificado una nueva función protectora para una proteína cerebral genéticamente vinculada al Alzheimer. Los hallazgos, publicados en el Journal of Experimental Medicine, podrían informar nuevas estrategias de tratamiento.
"Descubrimos que una proteína llamada SORLA limita directamente la capacidad de la beta amiloide, la proteína tóxica que causa la enfermedad de Alzheimer, para desencadenar la destrucción de las conexiones neuronales", dice Huaxi Xu, Ph.D., profesor y Jeanne y Gary HerbergerPresidente de liderazgo del Centro de Investigación de Neurociencia y Envejecimiento de SBP SORLA significa receptor relacionado con la sortilina con LDLR de clase A se repite. "Esta es realmente la tercera forma en que se ha demostrado que SORLA defiende contra la neurodegeneración".
"Cada vez está más claro que el gen SORLA tiene una gran influencia en el desarrollo de Alzheimer: se están descubriendo más y más mutaciones asociadas al Alzheimer en el gen SORLA", agrega Xu. "Nuestros hallazgos ayudan a explicar por qué son tan importantes"."
SORLA es uno de los muchos genes en los que las mutaciones están asociadas con un mayor riesgo de Alzheimer, que afecta a 5,5 millones de personas en los EE. UU. El mayor factor de riesgo es la edad: a medida que aumenta la esperanza de vida promedio, se espera la cantidad de personas con Alzheimercasi triplicarse para 2050.
El Alzheimer comienza cuando la beta amiloidea se acumula en pequeños grupos fuera de las neuronas. Esos grupos, llamados oligómeros, inducen una señal tóxica que daña las conexiones entre las sinapsis para que las neuronas ya no puedan comunicarse entre sí. La pérdida de sinapsis es la razón por la cual los pacientes de Alzheimer desarrollan problemas de memoria.
Xu y sus colaboradores sospecharon que SORLA, una proteína de tráfico que transporta moléculas entre compartimentos celulares, podría ayudar a proteger contra la señalización tóxica inducida por beta amiloide según sus observaciones previas. Ya se ha demostrado que SORLA contrarresta la producción de beta amiloide y eliminadesde el espacio alrededor de las neuronas.
El equipo de Xu informó recientemente que SORLA interactúa físicamente con EphA4, uno de los receptores a través del cual el beta amiloide provoca disfunción sináptica. EphA4 existe principalmente para controlar el cableado de las redes neuronales a medida que el cerebro se desarrolla y regula el comportamiento de las sinapsis en el cerebro adulto.
En este estudio, el equipo de Xu estableció que SORLA podría mitigar la señalización tóxica de EphA4 causada por beta amiloide. También mostraron que el aumento de los niveles de SORLA en ratones redujo el deterioro cognitivo causado por beta amiloide.
"Estas observaciones sugieren que el Alzheimer en etapa temprana podría tratarse con medicamentos que aumentan los niveles de SORLA, o que mejoran su interacción con EphA4", comenta Xu. "Actualmente estamos buscando medicamentos que tengan cualquiera de estos efectos".
"Los investigadores también encontraron que EphA4 está sobreactivado en el tejido cerebral de pacientes con Alzheimer, y que la sobreactivación se correlaciona con una disminución de la unión a SORLA, lo que demuestra la relevancia de este descubrimiento para la enfermedad humana".
"Nuestro estudio también brinda apoyo para explorar los inhibidores de EphA4 como terapéutica para el Alzheimer", señala Xu. "Hay datos preclínicos de modelos de enfermedades que sugieren que tienen cierta eficacia".
"SORLA se está convirtiendo en un tema candente en la investigación de la enfermedad de Alzheimer. Todavía no se ha encontrado que ninguna otra proteína influya en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer de muchas maneras. Y puede hacer aún más: planeamos explorar si modula otros receptores beta amiloides de la superficie celulartales como la proteína priónica celular y el receptor NMDA ".
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Materiales proporcionados por Instituto de descubrimiento médico de Sanford-Burnham Prebys . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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