Hay dos categorías importantes de genes involucrados en el desarrollo del cáncer, los oncogenes y los genes supresores de tumores. Cuando los oncogenes ganancia funcionan, por ejemplo, a través de la mutación, promueven activamente el cáncer: los medicamentos que los desactivan han demostrado su eficacia en muchos tipos de cáncer. Por otro lado, los genes supresores de tumores actúan contra el cáncer. Cuando lo hacen perder función, el cáncer se deja crecer.
El supresor tumoral más importante es la proteína p53. El gen que codifica p53 está mutado en aproximadamente el 40 por ciento de todos los cánceres, y los cánceres restantes con frecuencia encuentran otras formas de inactivar sus funciones.
"La inactivación del gen p53 o el apagado de la proteína p53 es un paso clave en el desarrollo del tumor", dice el coautor Matthew Galbraith, PhD, investigador en el Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado e instructor en el Departamento de Farmacología de la CUFacultad de Medicina: "La gente está usando drogas para volver a activar p53, pero hasta ahora no han funcionado muy bien".
A la luz de este desafío, un estudio de CU Cancer Center publicado en la revista Investigación del genoma hace una pregunta importante: "¿Hay otro gen o algún tipo de 'segundo al mando' en el que p53 depende para su función supresora de tumores? Si es así, tal vez incluso si perdemos p53 por mutación, podríamos activar ese segundo al mandopara recuperar la función supresora de tumores ", dice Zdenek Andrysik, PhD, primer autor y también instructor en el Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de CU.
La cuestión es que p53 no funciona por sí solo. En cambio, es un "factor de transcripción" que funciona como un interruptor maestro que activa otros genes. Andrysik lo describe como un poco como la Agencia Federal para el Manejo de Emergencias ", coordinandolos esfuerzos de otros. Similar a FEMA, p53 responde a varios tipos de emergencias celulares, no huracanes, sino desastres como daños en el ADN, privación de nutrientes e infección viral. p53 activa genes que detienen la proliferación celular mientras intenta reparar el daño, y siel daño es irreparable, p53 lanza la muerte celular. Con este estudio, estábamos tratando de descubrir cuáles de los genes bajo el comando de p53 son realmente clave para la supresión tumoral ".
El primer paso en esta búsqueda de un segundo comando esencial fue la identificación de todos los genes activados por p53. Si otro gen fuera esencial para la función de p53, se encontraría en esta lista. Combinando cuatro técnicas de genoma completo enEn tres tipos diferentes de tumores, los autores obtuvieron una visión sin precedentes en la red multinivel de genes regulados por p53. Ahora la pregunta era qué gen o genes en esta lista contribuyen a la función antiproliferativa de p53, una tarea crucial en la supresión tumoral.
Anna Guarnieri, PhD, investigadora postdoctoral que trabaja en el laboratorio del autor principal Joaquin Espinosa, PhD, utilizó un sistema que evalúa las células con un gen silenciado.
"Con p53 activado, si hubiera otro gen que fuera crucial para sus efectos anticancerígenos, las células con este gen desactivado seguirían proliferando como si nada sucediera", dice Andrysik.
A pesar de silenciar más de 300 genes regulados por p53 en todos los tipos de cáncer, el grupo no encontró un segundo comando esencial. El grupo confirmó su hallazgo al analizar los genomas de más de 4,000 muestras de tumores derivados de pacientes.
"Si hubiera un gen tan importante para la función supresora de tumores de p53, esperaríamos ver este gen mutado frecuentemente en estas muestras, como p53", dice Andrysik. Apoyando el hallazgo inicial del grupo, no había gen en este p53red mutada casi tan a menudo como la p53 misma.
"En lugar de que un solo 'trabajador de rescate' salve a una ciudad entera, p53 activa un equipo multifuncional y robusto de genes que contribuyen a la supresión tumoral", dice Andrysik.
Sin embargo, este hallazgo negativo no es necesariamente negativo ". Esto reenfoca la atención nuevamente en p53", dice Galbraith. "Si bien p53 sigue siendo un objetivo prometedor para la terapia, este estudio nos muestra que necesitamos activar p53 y no algorío abajo."
"La gente siempre ha estado detrás de la bala de plata contra el cáncer y hay pocas cosas que sean tan relevantes en todos los tipos de cáncer como p53. Ahora la pregunta es cuál es el mejor enfoque para aprovecharlo", dice el autor principal Joaquin Espinosa, PhD.
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Materiales proporcionado por Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado . Original escrito por Garth Sundem. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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