Un equipo internacional dirigido por científicos de los Institutos Nacionales de Salud es el primero en descubrir una nueva forma en que las células reparan un tipo importante y peligroso de daño en el ADN conocido como un enlace cruzado de ADN-proteína DPC. Los investigadores encontraron queuna proteína llamada ZATT puede eliminar los DPC con la ayuda de otra proteína, TDP2. Dado que los DPC se forman cuando las personas reciben algunos tipos de tratamientos contra el cáncer, comprender cómo TDP2 y ZATT trabajan juntos para reparar el daño puede mejorar los resultados de salud de los pacientes con cáncer.fueron publicados en la revista ciencia .
Los investigadores sabían que TDP2 era importante para eliminar los DPC, pero no sabían cómo se dirigía a donde necesitaba trabajar, según el autor correspondiente Scott Williams, Ph.D., subdirector del Laboratorio de Integridad Genómica y Biología EstructuralEn el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental NIEHS, parte de los NIH, Williams y su equipo utilizaron un enfoque múltiple para identificar a ZATT como un nuevo contribuyente a este proceso y determinar cómo guía TDP2 a los DPC para que puedan ser reparados.
Para visualizar cómo estas proteínas coreografían la reparación del DPC, primero se debe saber cómo se crean los DPC. Matthew Schellenberg, Ph.D., un compañero visitante y autor principal del NIEHS en el artículo, dijo que cuando el ADN se enreda dentro de las células, los organismos usanuna proteína llamada topoisomerasa 2 TOP2 para desenredarla.
"Imagine que su ADN es una bola gigante de hilo", dijo Schellenberg. "TOP2 corta y vuelve a colocar hilos individuales para desenredar la bola".
Schellenberg explicó que TOP2 normalmente oculta sus extremos de ADN cortados dentro del núcleo de la proteína TOP2 que rodea el ADN. Al hacerlo, se asegura que la proteína pueda completar la segunda parte de su trabajo, que es volver a unir los extremos del ADN. Sin embargo, los medicamentos quimioterapéuticos o los químicos ambientalesa veces bloquea la capacidad de reingreso de ADN de la proteína, de modo que TOP2 permanece atascado en el ADN. Esta situación crea un complejo TOP2-DPC estable, que conduce a la acumulación de ADN cortado que mata las células.
Williams comparó TOP2-DPC con bombas de tiempo para las células. Dijo que estas cargas moleculares están armadas por la interacción de TOP2 con sustancias tóxicas ambientales, metabolitos químicos, exposiciones al tabaco o daños en el ADN causados por la luz ultravioleta.
Agregó que los TOP2-DPC están formados más potentemente por fármacos que los humanos explotan para erradicar las células cancerosas, lo que hace que las espadas de doble filo TOP2-DPC. Si no se eliminan, desencadenan la muerte celular. Mientras que los fármacos contra el cáncer inducen la formación de TOP2-DPC para tratar el cáncer, las lesiones TOP2-DPC también pueden ser la fuente de la enfermedad, ya que pueden causar la reorganización del genoma de un organismo que conduce al cáncer. Por esta razón, Williams y sus colegas dijeron que era necesario saber cómo se localizan los DPCy desglosado.
"En este estudio, descubrimos un nuevo aparato de desarme molecular para estas bombas que matan células", dijo Williams. "ZATT es como un perro rastreador de bombas, así que cuando localiza su objetivo, suena una alarma para movilizar el reclutamiento deTDP2, que corta el cable rojo para desarmar estas amenazas ".
Schellenberg dijo que los medicamentos quimioterapéuticos, como el etopósido, no son los únicos productos farmacéuticos que inducen DPC. Muchos de los antibióticos que están actualmente en el mercado usan el mismo método para dañar el ADN bacteriano. Dijo que este trabajo fue parte de un esfuerzo mayor paradescubra cómo los investigadores pueden explotar esta vulnerabilidad clave para mejorar la salud.
"Hemos descubierto cómo defendemos contra este potente medio de muerte celular", dijo Schellenberg. "Esperamos que esta información permita el desarrollo de nuevos medicamentos que apunten a estas defensas. Al reducir las defensas, podemos fabricar medicamentosque matan las células cancerosas de manera más efectiva
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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