Los científicos de NGM Bio han revelado profundos conocimientos sobre el papel que desempeña una hormona humana poco entendida en la regulación del peso corporal. Nombrado Factor de Crecimiento y Diferenciación 15 GDF15, esta hormona generalmente está activa solo cuando el cuerpo experimenta estrés agudo o prolongado, incluso después de la exposición a toxinas que dañan los tejidos, como la quimioterapia, o durante una enfermedad crónica, como la obesidad o el cáncer. Como resultado, la vía GDF15 es prometedora para el desarrollo de posibles terapias para enfermedades de exceso y de peso corporal insuficiente.
El artículo, publicado en Naturaleza , descubre importantes mecanismos y biología molecular relacionados con esta hormona y su receptor, incluida la estructura cristalina del complejo. En base a estos hallazgos preclínicos, NGM y su colaborador, Merck, están promoviendo múltiples candidatos a fármacos, incluido NGM386. NGM386 es unvariante optimizada de GDF15 que activa su receptor afín, conocido como Receptor Alfa GDNF GFRAL, y tiene potencial como tratamiento para la obesidad, una epidemia creciente que afecta a unos 78 millones de adultos en los Estados Unidos. NGM también está desarrollando NGM120, un antagonista de anticuerpos monoclonales de GFRAL que tiene potencial como tratamiento para la caquexia. La caquexia es una forma extrema de pérdida de peso exacerbada por la quimioterapia que afecta a más de la mitad de todos los pacientes con cáncer, para quienes con frecuencia es la causa inmediata de muerte.
"Si bien se había establecido que GDF15 está involucrado en enfermedades relacionadas con el peso, la falta de información sobre su vía de señalización había impedido el desarrollo de nuevos medicamentos que aprovechan esta biología", dijo Jin-Long Chen, Ph.D., fundadory director científico de NGM Bio. "Esta publicación describe el avance crítico que permitió el desarrollo de múltiples candidatos a fármacos para estos trastornos difíciles de tratar, que en última instancia podrían transformar la vida de los pacientes que luchan contra la obesidad y la caquexia".
El documento muestra que la unión de GDF15 a GFRAL es necesaria tanto para proteger a los ratones del aumento de peso en condiciones de estrés metabólico como para provocar una pérdida de peso excesiva en ratones tratados con quimioterapia. Este trabajo también demostró que GFRAL forma un complejo con el receptor tirosina quinasaRET en la superficie de las neuronas que se localizan exclusivamente en el tronco encefálico, y que estas neuronas forman parte de lo que recientemente se ha denominado el "circuito de emergencia" de la regulación del peso corporal. Este circuito, que reside en lo profundo del cerebro, se encuentra fuera de esosáreas normalmente asociadas con el control de peso. Hasta hace poco, la identidad de las moléculas circulantes que podían activar este circuito seguía siendo difícil. Al unirse a GFRAL y activar RET, GDF15 'activa el interruptor' en este circuito, lo que lleva a la anorexia y a la pérdida de peso.
La investigación de NGM respalda la hipótesis de que la obesidad y la caquexia son lados opuestos del mismo proceso biológico. Los medicamentos como NGM386 y NGM120 que pueden activar o desactivar el 'interruptor' GFRAL pueden tener el potencial de ofrecer beneficios terapéuticos para un rango de peso-enfermedades relacionadas.
"Uno de nuestros científicos dedicados descubrió que GFRAL era el receptor de GDF15 cuyo compromiso con el descubrimiento de fármacos la llevó a visitar el laboratorio en un fin de semana festivo para comprobar un experimento. En los años siguientes, trabajando en colaboración con Merck,nuestro equipo ha avanzado múltiples candidatos de productos contra el complejo de receptores GDF15 para pruebas en humanos ", dijo William J. Rieflin, director ejecutivo de NGM Bio." Esperamos que la dedicación de nuestros investigadores y médicos finalmente se traduzca en medicamentos para pacientes que luchan conenfermedades relacionadas con el peso "
El documento, titulado "Regulación del peso corporal no homeostático a través de un receptor restringido del tronco encefálico para GDF15", publicado en línea el 27 de septiembre y aparecerá en la edición impresa del 12 de octubre de 2017 Naturaleza .
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Materiales proporcionado por NGM Bio . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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