La presencia de ADN en el citoplasma de células de mamíferos desencadena una respuesta inmune al unirse a una enzima dimérica, que se inserta entre las dobles hélices de ADN para formar los "peldaños" de una estructura similar a una escalera, como ha demostrado ahora un equipo de LMU.
En los organismos superiores, el material genético normalmente se limita al núcleo celular y a los orgánulos unidos a la membrana conocidos como mitocondrias. Por lo tanto, cualquier ADN que se encuentre en el citoplasma que rodea estos compartimentos debe originarse en el daño al núcleo o las mitocondrias, o depatógenos bacterianos invasivos o virus de ADN. La enzima cGAS actúa como un sensor de dicho ADN fuera de lugar y "informa" al sistema inmunitario innato de la célula de la presencia de una infección. Ahora un equipo dirigido por el profesor Karl-Peter Hopfner, en colaboración con susu colega, el Prof. Veit Hornung en el Centro Genético LMU y el Prof. Heinrich Leonhardt del Centro Biomédico LMU, descubrieron por qué la longitud del ADN citoplasmático tiene un impacto en la eficiencia con la que se detecta. Los investigadores descubrieron que el ADN y ella enzima interactúa para formar un complejo en forma de escalera, y luego demostró que esta estructura debe exceder una cierta longitud para activar el sistema inmune innato.
cGAS se une al ADN citosólico como un homodímero es decir, la forma funcional de la enzima consiste en dos subunidades idénticas. La unión desencadena una reacción enzimática que resulta en la formación de una molécula mensajera cíclica que induce la síntesis de proteínas inmunoestimuladoras llamadas interferonesEstudios anteriores habían demostrado que, en células que contienen cantidades iguales de ADN citosólico, las cadenas de ADN más largas activan esta reacción de manera mucho más eficiente que las cadenas cortas.
"Para determinar cómo cGAS 'mide' la longitud del ADN, cristalizamos un complejo que consiste en dímeros de cGAS y fragmentos de ADN más largos y determinamos su estructura por difracción de rayos X", explica Hopfner. Resulta que el complejo está estructuradocomo una escalera con ADN s bicatenario s que forman los montantes entre los que se insertan los dímeros para formar 'peldaños'. Los montantes pueden estar formados por dos ADN separados o por una sola molécula de ADN en forma de U. Formación delse requiere una estructura de escalera para estabilizar suficientemente los dímeros enzimáticos activos para permitirles sintetizar la molécula señal cGAMP: "Cuanto más se insertan los peldaños, más estable se vuelve el complejo, ya que los dímeros vecinos se estabilizan entre sí", dice Liudmila Andreeva, autora principal deel documento "Pudimos construir un modelo matemático que explica este mecanismo"
Si el ADN es tan corto que solo se puede formar un solo peldaño, el complejo es inestable y se disocia rápidamente ". El complejo funciona como una cremallera. Si solo una de las proyecciones se enclava, se puede desplazar fácilmente, pero cuando muchas están ranuradasen su lugar, la parte central no puede desmoronarse ", como explica Hopfner. Ciertas otras proteínas pueden facilitar el inicio de la estructura de la escalera al hacer que el ADN forme vueltas en U que permiten la inserción de los primeros dímeros de cGAS, que son fácilmente seguidos por otros.El equipo de LMU pudo demostrar que ciertas proteínas relacionadas con el estrés y el ADN en el núcleo, en las bacterias y las mitocondrias estimulan la activación de cGAS al estructurar el ADN.
Los investigadores creen que el requisito de ADN de una longitud mínima, y la formación de vueltas en U, ayuda al sistema inmune innato a evitar reaccionar innecesariamente ante falsas alarmas: las moléculas cortas de ADN citosólico pueden derivarse de procesos dentro de la célula misma.Para apuntar al ADN de los patógenos, obviamente ayuda si el sensor reacciona de manera más efectiva a fragmentos de ADN más grandes.
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Materiales proporcionado por Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen LMU . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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