Investigadores del Instituto de Ciencias del Cerebro RIKEN en Japón han descubierto un proceso mediante el cual los cambios en la nutrición durante el embarazo temprano de ratones conducen a una descendencia que desarrolla síntomas similares a los esquizofrénicos en la edad adulta. Publicado en Psiquiatría traslacional , el estudio muestra cómo la privación de dos ácidos grasos poliinsaturados durante la gestación temprana puede tener efectos duraderos en la descendencia a través de cambios epigenéticos específicos en la expresión génica.
Se sabe que las condiciones nocivas durante el embarazo afectan la salud de la descendencia, incluso causando enfermedades de aparición en adultos. Este concepto, el origen del desarrollo de la salud y la enfermedad DOHaD, puede explicar por qué se ha observado que las tasas de esquizofrenia se duplicandespués de las hambrunas. Para desarrollar tratamientos efectivos para la esquizofrenia, Takeo Yoshikawa y su equipo de RIKEN están investigando exactamente cómo la desnutrición durante el desarrollo temprano cambia el cerebro.
El primer autor Motoko Maekawa señala que "nuestro trabajo es el primero en el campo de la psiquiatría en identificar una cascada molecular que vincula el entorno nutricional con el riesgo de enfermedad en el contexto del paradigma DOHaD".
El primer paso para descubrir el "cómo" fue determinar el nutriente más probable cuya deficiencia está relacionada con la esquizofrenia. Entre varios candidatos que se han relacionado con la esquizofrenia, el equipo eligió estudiar dos ácidos grasos poliinsaturados específicos:El ácido graso omega-3 DHA y el ácido graso omega-6 AA, porque son abundantes en el cerebro y se sabe que están relacionados con el desarrollo del cerebro. El equipo probó su teoría al privar a las ratones embarazadas de DHA y AA y probar sila descendencia adulta compartió características exhibidas por personas con esquizofrenia.
Las personas en las primeras etapas de la esquizofrenia tienen varios síntomas comunes, incluidos bajos niveles de motivación, depresión, deterioro de la memoria y función cerebral anormal en la corteza prefrontal. Los ratones adultos cuyas madres fueron privadas de DHA y AA mostraron síntomas similares.
Como la disfunción en la corteza prefrontal es un sello distintivo de la esquizofrenia, el equipo luego analizó cómo la privación de DHA / AA afecta la expresión génica en esa parte del cerebro. Entre los cientos de genes afectados, encontraron un grupo de genes regulados negativamente en las personascon esquizofrenia que también se regulaba negativamente en los ratones afectados. Estos genes están relacionados con oligodendrocitos, células en el cerebro que rodean las neuronas y ayudan a la transmisión de señales en el cerebro. Además, la expresión de genes que afectan el sistema neurotransmisor GABA se alteró de manera queimitó los resultados de los cerebros post mortem de personas con esquizofrenia.
La expresión génica puede controlarse mediante una cierta clase de proteínas llamadas receptores nucleares que se unen al ADN e inician el proceso de transcripción que construye proteínas a partir del código de ADN. Cuando el equipo realizó un análisis adicional de los ratones privados de ácidos grasos, encontraron variosLos genes de los receptores nucleares relacionados con los ácidos grasos habían sido regulados negativamente. Resulta que la expresión anormal de los genes relacionados con los oligodendrocitos se remonta directamente a la baja expresión de estos receptores nucleares, que a su vez se remonta a niveles más altos de metilación del ADN., una forma común de regular la expresión génica. De esta manera, la dieta alterada logró crear cambios duraderos en la expresión génica.
Una vez que supieron qué genes de receptores nucleares estaban regulados negativamente, el equipo pudo pensar en cómo revertir el proceso. Cuando les dieron a los ratones un medicamento que actúa sobre los receptores nucleares RXR, descubrieron que los genes relacionados con oligodendrocitos y GABA estaban regulados positivamente, yque parte del comportamiento motor anormal se redujo. "Esto fue evidencia de que los medicamentos que actúan sobre los receptores nucleares pueden ser una nueva terapia para la esquizofrenia", dice Maekawa.
Conocer los genes responsables también le dio al equipo un objetivo para investigar en personas con esquizofrenia. El análisis de los folículos capilares de dos poblaciones separadas de pacientes con esquizofrenia mostró que ellos también exhibían una expresión reducida de los mismos genes del receptor nuclear ". El siguiente paso,"explica que Maekawa es para probar la efectividad de los medicamentos que se dirigen a estos receptores nucleares en pacientes con esquizofrenia, y para investigar cómo los receptores nucleares regulan la función de los oligodendrocitos y las neuronas GABAérgicas para prevenir el desarrollo de la fisiopatología esquizofrénica".
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Materiales proporcionados por RIKEN . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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