Un estudio de casi 6,000 familias, que combina tres tecnologías de secuenciación genética, encuentra que las mutaciones que ocurren después de la concepción juegan un papel importante en el autismo. Un equipo dirigido por investigadores del Boston Children's Hospital y el Broad Institute of MIT y Harvard informa los hallazgos en Neurociencia de la naturaleza .
Durante la última década, las mutaciones en más de 60 genes diferentes se han relacionado con el trastorno del espectro autista TEA, incluidas las mutaciones espontáneas, no heredadas de novo. Pero gran parte del autismo sigue sin explicarse. El estudio, dirigido porla primera autora Elaine Lim, PhD, de Boston Children's, y la autora principal Christopher Walsh, MD, PhD, de Boston Children's y el Broad Institute, profundizaron en una categoría emergente de mutaciones de novo: las que se encuentran solo en un subconjunto de nuestras células.
Las mutaciones de novo pueden ocurrir en los espermatozoides u óvulos de los padres, o pueden ocurrir después de la fertilización, surgiendo en una célula embrionaria. Estas se conocen como mutaciones poscigóticas o PZM también conocidas como mutaciones somáticas. Las PZM posteriores ocurren durantedesarrollo embrionario, menos células las transportarán, haciéndolas más difíciles de detectar.
"Si la mutación se encuentra en una fracción muy pequeña de todas las células, la secuenciación del exoma completo la perderá", dice Lim.
Encontrar mutaciones post-cigóticas
Para encontrar PZMs, Lim, Walsh y sus colegas obtuvieron datos de secuenciación del exoma completo recopilados previamente de 5.947 familias, cortesía de la Colección Simplex de la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons SFARI, el Consorcio de Secuenciación del Autismo y Autism Speaks.el ADN de estos niños usando tres tecnologías de secuenciación independientes en paralelo.
Según sus hallazgos, clasificaron el 7,5 por ciento de las mutaciones de novo de los sujetos con TEA como PZM. De estos, el 83 por ciento no había sido detectado en el análisis original de su secuencia genómica.
Algunos PZMs afectaron genes que ya se sabe que están relacionados con el autismo u otros trastornos del desarrollo neurológico como SCN2A, HNRNPU y SMARCA4, pero a veces afectaron estos genes de diferentes maneras. Muchos otros estaban en genes que se sabe que son activos en el desarrollo del cerebro talescomo KLF16 y MSANTD2 pero no asociado previamente con ASD.
La conexión de estos genes con el autismo puede haberse perdido antes porque los estudios anteriores se centraron en las mutaciones que derribaron la función del gen. "Algunas de las mutaciones poscigóticas que encontramos representaron una ganancia de función, no una pérdida de función", dice Lim, quien también está afiliado al Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada.
La amígdala y el autismo
Para estimar el momento de desarrollo de las mutaciones y las regiones cerebrales afectadas, Lim, Walsh y sus colegas compararon sus datos de secuenciación, que en su mayoría provenían de muestras de ADN de sangre, con datos de expresión génica disponibles públicamente de autopsias cerebrales que representan diferentes edades prenatal a adulto a través del Proyecto BrainSpan.
"Al superponer los datos, podemos comenzar a mapear en qué parte del cerebro se expresan estos genes y cuándo ocurrieron las mutaciones durante el desarrollo", dice Lim.
Estos análisis mostraron que los PZM en los sujetos con TEA se producen de manera desproporcionada en genes expresados en la amígdala. "Esto fue emocionante para nosotros, ya que la amígdala se ha propuesto como una región importante del cerebro en el autismo", dice Lim.
Nuestros cerebros en desarrollo dinámico
En general, el trabajo se suma a la evidencia de que los trastornos cerebrales complejos, como la epilepsia, la discapacidad intelectual, la esquizofrenia y las malformaciones cerebrales, pueden surgir de mutaciones no hereditarias que ocurren en algún momento durante el desarrollo prenatal.
"Hemos sabido que los PZM son una causa importante de epilepsia, pero este trabajo proporciona la mejor evidencia hasta ahora de que también son relevantes para el autismo", dice Walsh, quien también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes ".Por lo tanto, ahora es emocionante considerar qué otras afecciones psiquiátricas podrían tener un papel para los PZM ".
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Materiales proporcionado por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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