Una herramienta de detección ampliamente utilizada desplegada en las primeras fases del descubrimiento de fármacos para eliminar compuestos indeseables es incorrecta, por lo que a menudo no se puede confiar por sí sola, según los científicos de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill.
Los DOLORES - o compuestos de interferencia de análisis de prueba - son una fuente prominente de falsos positivos en el proceso de descubrimiento de fármacos. Los DOLORES son compuestos biológicamente activos que se hacen pasar por candidatos potenciales a fármacos durante el examen inicial de alto volumen utilizado para buscar posibles nuevosmedicamentos. Los DOLORES funcionan al alterar la tecnología de análisis utilizada en el examen para informar la actividad biológica, pero no son activos contra el objetivo biológico previsto.
Hace siete años, un equipo de científicos identificó un conjunto de huellas digitales moleculares que dijeron que podrían usarse para identificar compuestos de DOLOR. Encontraron 480 fragmentos moleculares que llamaron alertas de DOLOR. La presencia de una alerta de DOLOR en un compuesto significaba el compuestofue un DOLOR. El científico farmacéutico agradeció finalmente tener una herramienta fácil de usar para filtrar los DOLORES del proceso de descubrimiento de fármacos. No tan rápido, dice Alex Tropsha, Ph.D., el Profesor Distinguido KH Lee en la UNC EshelmanEscuela de Farmacia.
Su equipo, dirigido por el estudiante graduado Stephen Capuzzi, analizó detenidamente cómo se desarrollaron las 480 alertas de DOLOR. Descubrieron que 328 de las alertas, casi el 70 por ciento, se crearon a partir de solo cuatro o menos compuestos cada una. No viableSe deben sacar conclusiones de muestras tan pequeñas, dijo Capuzzi.
"En algunos casos, solo un compuesto con una determinada subestructura exhibió un mal comportamiento, y luego se creó una alerta. En la herramienta de detección de DOLOR, esa alerta se aplica a todo con una estructura similar", dijo Capuzzi. "Es como alguienquien fue mordido por un perro llamado Fido asumiendo que cada perro llamado Fido es peligroso "
Los investigadores de UNC-Chapel Hill analizaron miles de compuestos que han sido probados en cientos de experimentos y mostraron que la mayoría de los compuestos marcados con alertas de DOLOR no muestran ninguna tendencia a interferir con la tecnología de detección de candidatos a fármacos y, de hecho, pueden estar constantemente inactivosa pesar de las extensas pruebas.
"Los DOLORES son reales, y son un problema real para los químicos medicinales que podrían estar analizando decenas de miles de compuestos al día en busca de un candidato a medicamento", dijo Tropsha. "Sin embargo, las alertas de DOLOROS señalan un gran número de compuestos buenos comoDOLOROS. También encontramos que la presencia de alertas de DOLOR, al contrario de lo esperado, no reflejaba ninguna actividad intensificada durante el proceso de ensayo ".
Al cuestionar una idea popular como las alertas de DOLOR, los investigadores de UNC-Chapel Hill tenían que asegurarse de que tenían razón al decir que el sistema tiene fallas críticas, por lo que probaron su idea exhaustivamente.
Primero, analizaron miles de compuestos en una base de datos públicamente disponible de productos químicos probados exhaustivamente y mostraron que muchos compuestos que poseen subestructuras de DOLOR no parecen interferir realmente con la tecnología de detección de drogas.
Luego, el equipo aplicó filtros de DOLOR A un grupo de compuestos químicos conocidos como materia química oscura. Todos los compuestos de este grupo han sido probados más de 100 veces cada uno sin mostrar actividad biológica. Por definición, no deben contener ningúnAlertas de DOLOR porque el DOLOR es biológicamente activo, pero el equipo de UNC encontró 109 alertas de DOLOR presentes en 3,570 compuestos de materia química oscura revisados.
Finalmente, UNC y otros investigadores también han observado que 87 medicamentos aprobados por la FDA, incluidos 19 de la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, contienen alertas de DOLOR. Un ejemplo es la zidovudina, que se usa para prevenir y tratar el VIH / SIDA.Entre 2008 y 2011, la zidovudina se recetó más de 1 millón de veces solo en los EE. UU.
Eltrombopag, un tratamiento innovador aprobado por la FDA para la trombocitopenia, o recuento bajo de plaquetas, contiene alertas de DOLOR. También lo hace Tadalafil, más conocido como Cialis, que tiene ventas anuales que superan los $ 2 mil millones y está aprobado para tratar la disfunción eréctil y la próstata agrandada.
"La gente ha estado usando ciegamente alertas de DOLOR, y si continúan haciéndolo, es posible que nunca se encuentren muchos medicamentos muy necesarios", dijo Tropsha. "Las herramientas computacionales pueden ayudar en el proceso de selección para encontrar nuevos compuestos farmacológicos, pero sise usan de manera inapropiada o sin precaución, las mismas herramientas pueden evitar que futuros medicamentos lleguen al mercado "
El grupo de Tropsha continúa trabajando en enfoques computacionales que predecirán de manera confiable los posibles candidatos a fármacos mientras eliminan de la consideración adicional a los candidatos a fármacos poco probables. Su estudio fue publicado en el ACS Journal of Chemical Information and Modeling y fue seleccionado como un Artículo de Elección del Editor de ACS.
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Materiales proporcionado por Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill . Original escrito por David Etchison. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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