Nuestras células se comunican constantemente, utilizando neurotransmisores y hormonas para señalizarse entre sí. Los receptores moleculares en cada célula reciben estas señales químicas y permiten que las células realicen una tarea importante para la salud. Sorprendentemente, para aproximadamente la mitad de estos receptores, las señales químicassiguen siendo desconocidos. Estos "receptores huérfanos" se expresan altamente en tejidos particulares, pero sus funciones siguen siendo un misterio. Se consideran elementos "oscuros" del genoma y, sin embargo, tienen un gran potencial para el desarrollo de fármacos para una variedad de enfermedades y afecciones.
Ahora, los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte UNC y la Universidad de California en San Francisco UCSF han creado una herramienta general para investigar la actividad de estos receptores huérfanos, iluminando sus roles en el comportamiento y haciéndolos accesiblespara el descubrimiento de fármacos. En la revista se publicó la creación de la herramienta de investigación, que incluye modelos informáticos, técnicas de detección molecular basadas en células de levaduras y mamíferos y modelos de ratones. Naturaleza .
Este trabajo ayudará a los investigadores a aprender cómo los receptores huérfanos interactúan con moléculas dentro del cuerpo o con medicamentos. Específicamente, los científicos de UNC y UCSF utilizaron su nueva herramienta para encontrar una nueva molécula de sonda que pueda modular el receptor 68 acoplado a la proteína huérfana G GPR68, también conocido como OGR1, un receptor huérfano que se expresa altamente en el cerebro.
"Los GPCR son la familia más importante de objetivos terapéuticos de medicamentos", dijo Brian Shoichet, PhD, profesor de química farmacéutica en la UCSF. "Alrededor del 27 por ciento de los medicamentos aprobados por la FDA actúan a través de GPCR. Se consideran entre los másobjetivos útiles para descubrir nuevos medicamentos "
La nueva molécula sonda, denominada "ogerina", activa GPR68, activando su función de señalización. Para comprender cómo esta activación de GPR68 afecta la función cerebral, los investigadores se la dieron a los ratones y los sometieron a una batería de pruebas de comportamiento.se les había dado ogerina eran mucho menos propensos a aprender a temer un estímulo específico. Este "acondicionamiento del miedo" está controlado por el hipocampo, donde GPR68 se expresa altamente. Pero la ogerina no tuvo efecto en los ratones que carecían de este receptor.
Para demostrar la aplicabilidad de la investigación general, los investigadores de UNC y UCSF también usaron su técnica para encontrar moléculas que puedan modular GPR65, otro receptor huérfano.
"Brindamos un enfoque integrado que creemos que se puede aplicar a muchos otros receptores", dijo Bryan L. Roth, MD, PhD, coautor principal de la Naturaleza artículo y el Profesor Distinguido Michael Hooker de Proteína Terapéutica y Proteómica Translacional en el Departamento de Farmacología de la UNC. "El objetivo es encontrar rápidamente compuestos similares a fármacos para estos receptores. Esto debería facilitar el descubrimiento de nuevas y más seguras terapias para un huéspedde enfermedades "
Xi-Ping Huang, PhD, coautor principal y profesor asistente de investigación en la UNC, dijo: "Utilizamos técnicas de detección basadas en levaduras para encontrar compuestos que activan un receptor huérfano. Luego [co-primer autor] Joel Karpiak, unestudiante graduado en el laboratorio de Shoichet en UCSF, creó un modelo de computadora y buscó en bibliotecas de millones de compuestos para descubrir qué tipo de estructura molecular asegura la unión e interacción adecuadas con un receptor específico. Luego, de vuelta en el laboratorio, probamos nuevas moléculas y encontramosun nuevo ligando "
Un ligando es un químico que se une a una parte específica de una proteína, como un receptor.
"El hecho de que GPR68 se exprese altamente en varios tejidos, especialmente el cerebro, y que sea un miembro de la gran familia GPCR, sugiere que este descubrimiento puede aprovecharse aún más para el descubrimiento de fármacos", dijo Shoichet.
Actualmente, pocos desarrolladores de medicamentos buscarían medicamentos para un objetivo con un papel desconocido en la biología humana. Con nueva evidencia del papel de GPR68, y una molécula que puede modular ese papel, se ha abierto la puerta para futuros estudios de investigación, tanto básicos como aplicados.
"El genoma farmacológico es un iceberg que está mayormente sumergido", dijo Shoichet. "Este documento ilumina un pequeño pedazo de él, proporcionando nuevos reactivos para modular un objetivo farmacológico previamente oscuro e inalcanzable. Igual de importante, la estrategia debería ser útila muchos otros objetivos oscuros en el genoma "
El laboratorio de Roth es bien conocido por desarrollar tecnologías para probar la función biológica. Su equipo desarrolló DREADDS Receptores de diseño exclusivamente activados por drogas de diseño, para lo cual recibió una subvención de la Iniciativa NIH BRAIN. Los primeros resultados sobre el trabajo de esa subvención se informaron anteriormenteeste año con el desarrollo de un segundo tipo de DREADD.
para el Naturaleza papel, el laboratorio de Roth se asoció con el laboratorio Shoichet, que desarrolló el método computacional para detectar la actividad potencial de más de 3.1 millones de moléculas en GPR68. El objetivo era predecir esas muy pocas moléculas que podrían modular el receptor. Esto eventualmente los llevó ala molécula ogerina. El mismo enfoque también ayudó al equipo a descubrir compuestos que activaron o modularon GPR65, lo que sugiere que el enfoque podría ayudar a los científicos a descubrir ligandos para otros receptores acoplados a proteínas G no estudiados y huérfanos.
"Los receptores huérfanos podrían ser una gran fuente de terapéutica", dijo Huang. "Pero ha sido difícil estudiarlos. La comunidad de investigación ha necesitado un enfoque que funcione, y es por eso que ponemos tanto esfuerzo en esto".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Cuidado de la salud de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :