Se ha demostrado que una vacuna personal para el tratamiento del cáncer que se dirige a los "neoantígenos" distintivos en las células tumorales estimula una respuesta inmune antitumoral potente, segura y altamente específica en pacientes con melanoma, informan científicos del Dana-Farber Cancer Institute y el Broad Institutede MIT y Harvard.
El estudio, publicado en línea por Naturaleza "proporciona una prueba de principio de que se puede producir una vacuna personal adaptada al tumor de un paciente y genera respuestas muy específicas al tumor de ese paciente después de la vacunación", dijeron los investigadores, dirigidos por Catherine J. Wu, MD, autora principal deel informe. Es investigadora en Dana-Farber, el Broad Institute y la Harvard Medical School.
Los científicos dijeron que si bien la mayoría de las terapias se basan en el modelo de medicina que se adapta a todos los tamaños, "desde hace mucho tiempo hemos reconocido en el cáncer que el tumor de cada paciente es diferente. Con los recientes avances en tecnología, ahora es posiblecrear una terapia que sea adecuada para atacar el tumor de un individuo "
Los investigadores dicen que los resultados justifican un mayor desarrollo de las vacunas de neoantígeno, tanto solos como en combinación con otras armas de inmunoterapia como los inhibidores de los puntos de control. La vacuna, conocida como NeoVax, provocó una fuerte actividad por parte del sistema inmunitario de los pacientes y causó efectos secundarios insignificantes.
Los primeros autores del informe son Patrick A. Ott, MD, PhD, y Zhuting Hu, PhD, de Dana-Farber. Otros autores principales incluyen a Nir Hacohen, PhD, del Broad Institute y Massachusetts General Hospital, Edward Fritsch, PhD, anteriormente de Dana-Farber y ahora en Neon Therapeutics en Cambridge, Mass, y Eric Lander, PhD, del Broad Institute.
Los antígenos son moléculas que se muestran en la superficie de las células y estimulan el sistema inmunitario. Los neoantígenos son moléculas en las superficies celulares que son producidas por mutaciones de ADN que están presentes en las células cancerosas pero no en las células normales, lo que hace que los neoantígenos sean objetivos ideales para la terapia inmunológicacontra el cáncer, dicen los científicos. Las vacunas utilizadas en el ensayo de fase I contenían hasta 20 neoantígenos, derivados del tumor de un paciente individual. Las vacunas se administraron a pacientes para entrenar su sistema inmunológico para reconocer estos neoantígenos, con el objetivo de estimular elsistema inmunitario para destruir las células cancerosas que las muestran.
Si bien otras inmunoterapias, como los fármacos inhibidores del punto de control, también desencadenan respuestas inmunitarias contra los neoantígenos cancerosos, no están diseñadas para ser específicas. También pueden inducir respuestas contra los antígenos tisulares normales, lo que lleva al sistema inmunitario a atacar tejidos normales y causar toxicidad enun subconjunto de pacientes. Los investigadores encontraron que la vacuna personal indujo una respuesta focalizada de células T contra varios neoantígenos tumorales, más allá de lo que normalmente se ve en respuesta a las inmunoterapias existentes.
La vacuna se administró a seis pacientes con melanoma cuyos tumores habían sido extirpados mediante cirugía y que se consideraban con alto riesgo de recurrencia. Las vacunas se iniciaron a una mediana de 18 semanas después de la cirugía. A una mediana de 25 meses después de la vacunación,cuatro de los seis pacientes no mostraron evidencia de recurrencia del cáncer. En los otros dos pacientes, cuyo cáncer se había extendido a los pulmones, la enfermedad recurrió después de la vacunación. En ese momento, comenzaron el tratamiento con el medicamento pembrolizumab, que inhibe la PD-1punto de control inmune. Ambos pacientes tenían una resolución completa de sus tumores y permanecen libres de enfermedad de acuerdo con los escáneres de imágenes.
Los resultados del estudio sugieren que una vacuna de neoantígeno personalizada puede superar dos obstáculos importantes en la terapia contra el cáncer.
Uno es la heterogeneidad de los tumores: el hecho de que están formados por células con una variedad de rasgos diferentes, lo que a menudo permite que los cánceres evadan medicamentos dirigidos a células malignas que tienen una sola anomalía genética. La vacuna, porque contiene muchosdiferentes neoantígenos del tumor, se dirigen a múltiples tipos genéticos de células tumorales. Wu agregó que a este respecto, la respuesta generada por una vacuna de neoantígeno es similar a la nueva ola de terapias combinadas, que se muestran más prometedoras en el tratamiento de cánceres que típicamente desarrollan resistenciaa medicamentos individuales. "Estamos aprovechando la capacidad natural del sistema inmune para detectar y atacar muchos antígenos objetivo, como lo hace cada vez que tenemos una infección", dijo.
Un segundo obstáculo en el cáncer es generar una respuesta inmune claramente enfocada en las células cancerosas mientras se evitan las células y los tejidos normales. Este objetivo se logró mediante la vacuna, que parecía tener pocos efectos "fuera del objetivo", causando solo la gripesíntomas, fatiga, erupciones e irritación en el sitio de la inyección de la vacuna, según el informe.
A pesar de décadas de intentos de desarrollar vacunas efectivas para el tratamiento del cáncer, en su mayoría han fallado en producir respuestas inmunes antitumorales potentes. Los autores del estudio dicen que esto se debe a que estas vacunas generalmente se han hecho con antígenos tumorales que son muy similares a los antígenos en las células normales:Como resultado, el cuerpo genera una respuesta inmune más débil para evitar dañar las células normales, un proceso llamado tolerancia inmune. Por el contrario, la vacuna de neoantígeno está hecha a medida para cada paciente utilizando antígenos producidos por mutaciones únicas para el cáncer del paciente y solo presentes encélulas cancerosas, evitando así el proceso de tolerancia inmune de la naturaleza.
Para crear la vacuna, las muestras del tumor de un paciente y el ADN normal de la sangre del paciente se sometieron a una secuenciación del exoma completo para revelar mutaciones presentes solo en el programa genético del tumor. Debido a que algunas mutaciones están presentes en el ADN pero el gen no se transforma enARN y proteínas, los investigadores utilizaron la secuenciación de ARN para identificar mutaciones que causaron la producción de un ARN mutado, que luego se traduce normalmente en una proteína.
Dado que las células T solo pueden reconocer los neoantígenos que les "presentan" las moléculas HLA del sistema inmune, un paso clave para hacer la vacuna es utilizar algoritmos informáticos para predecir qué péptidos de neoantígenos se unirán fuertemente a las moléculas HLA para su reconocimiento porLas células T. Algoritmos, como NetMHC, se han desarrollado en los últimos años, lo que hace posible seleccionar péptidos de neoantígenos que se unen a HLA para la vacuna. La aplicación de esta herramienta a las muestras tumorales de seis pacientes arrojó docenas de neoantígenos únicos para la vacuna personal de cada paciente..
Finalmente, los péptidos de neoantígeno seleccionados se sintetizaron y se mezclaron con un adyuvante, una sustancia bioquímica que ayuda a impulsar la respuesta inmune. La vacuna se inyectó debajo de la piel del paciente, con cinco dosis de cebado seguidas por dos refuerzosdosis de la vacuna.
La vacuna tenía como objetivo generar respuestas a los neoantígenos de las células T de dos tipos: células asesinas CD8 + y células auxiliares CD4 +. Cuando el equipo monitoreó los efectos de la vacuna en el sistema inmune en cada paciente, descubrieron que ambos tipos de células Thabía sido activada por la vacuna y podía reconocer los neoantígenos unidos a las moléculas de HLA. Lo más importante, muchas de las células T pudieron reconocer las células tumorales directamente, lo que demuestra que la vacuna había desencadenado una respuesta inmune específica del tumor que podría atacartumor del paciente.
"Los futuros ensayos de la vacuna de neoantígeno reclutarán más pacientes con enfermedad avanzada para evaluar la eficacia de la vacuna, aprovechar los métodos mejorados para predecir la presentación del antígeno para aumentar el número de neoantígenos efectivos y evaluar la sinergia con el bloqueo del punto de control y otras inmunoterapias"Los científicos dijeron: "Si tiene éxito en ensayos posteriores, una vacuna personal tiene el potencial de aplicarse a cualquier cáncer que albergue un número suficiente de neoantígenos para la vacunación".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto del Cáncer Dana-Farber . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :