La diabetes tipo 2, un asesino prolífico, está en un fuerte ascenso. Según la Organización Mundial de la Salud, la incidencia de la afección ha crecido drásticamente de 108 millones de casos en 1980 a más de 400 millones en la actualidad. La enfermedad compleja ocurre cuando elLa delicada regulación del cuerpo de la glucosa, un metabolito crítico, se altera, creando una condición de hiperglucemia conocida con un nivel elevado de azúcar en la sangre. Con el tiempo, la condición puede dañar el corazón, los vasos sanguíneos, los ojos, los riñones y los nervios.
En un nuevo estudio, Wei Liu y sus colegas del Instituto de Biodiseño se unen a un equipo internacional, dirigido por Beili Wu del Instituto de Materia Médica de Shanghai SIMM, Academia de Ciencias de China, para explorar un componente central en la regulación de la glucosa.Sus hallazgos arrojan nueva luz sobre la estructura del receptor de glucagón, un objetivo muy prometedor para el desarrollo de fármacos para la diabetes.
"Lo más destacado de este artículo es que ahora tenemos una estructura completa de un GPCR de clase B", dice Liu, refiriéndose a un receptor especializado de la superficie celular capaz de unirse con moléculas de señalización e influir en la regulación del azúcar en la sangre.
Además de ASU, científicos de SIMM, en colaboración con varios grupos con sede en China Universidad de Shanghai Tech, Universidad de Zhengzhou y Universidad de Fudan, Estados Unidos Universidad del Sur de California, Instituto de Investigación Scripps y Consorcio GPCR, Países BajosVrije Universiteit Amsterdam y Dinamarca Novo Nordisk, proporcionaron un mapa molecular detallado del receptor de glucagón humano de longitud completa GCGR en complejo con un modulador NNC0640 y el fragmento de anticuerpo de unión a antígeno mAb1.
La investigación aparece en la edición avanzada en línea de la revista Naturaleza .
componentes versátiles
Los GPCR para receptores acoplados a la proteína G son receptores especializados que adornan las superficies celulares. Actúan como buzones de correo electrónico para mensajes importantes, que llegan a la membrana externa en forma de moléculas de unión o ligandos que afectan el comportamiento y la regulación celular.
La unión receptor-ligando altera la conformación del receptor y envía mensajes al interior de la célula, guiando la función celular. Las compañías farmacéuticas esperan desarrollar nuevos medicamentos que puedan unirse de manera más precisa y eficiente con los receptores celulares, incluidos los medicamentos para la diabetes que podrándetener o reducir la sobreproducción de glucosa.
La estructura detallada del receptor de glucagón o "GCGR" examinada en el estudio se resolvió utilizando la técnica de cristalografía de rayos X. Aquí, una proteína cristalizada se golpea con rayos X, que forman un patrón de difracción que puede serreensamblado en una imagen extremadamente detallada de la muestra. Dicha información es vital para el desarrollo de fármacos efectivos, que deben unirse con sus complejos receptores de células diana con gran especificidad.
La unión de un ligando específico al receptor de glucagón desencadena la liberación de glucosa del hígado durante el ayuno, lo que convierte a este receptor en un componente crítico para mantener los niveles normales de glucosa en el cuerpo.
Los GPCR de clase B son esenciales para numerosos procesos fisiológicos y sirven como objetivos farmacológicos importantes para muchas enfermedades humanas como diabetes tipo 2, síndrome metabólico, osteoporosis, migraña, depresión y ansiedad. Según el líder del equipo y profesor de SIMM, Dr. Beili Wu,"La estructura GCGR proporciona una imagen clara de un GPCR de clase B de larga duración a alta resolución, y nos ayuda a comprender cómo los diferentes dominios cooperan en la modulación de la función del receptor a nivel molecular".
El receptor GCGR consta de tres componentes clave: un dominio extracelular ECD, que sobresale por encima de la superficie de la célula, un dominio transmembrana TCD, que está anclado en la membrana celular y una región conocida como el tallo,que conecta los dos dominios y actúa como una especie de pivote la figura 1 muestra la estructura básica del receptor GCGR formado por un dominio extracelular, región de tallo y región transmembrana. También se muestra el anticuerpo de unión mAb23.
Los resultados del nuevo estudio son significativos porque las tres partes del receptor son esenciales para su capacidad de unirse adecuadamente con sus moléculas objetivo. "Anteriormente habíamos resuelto la estructura de este GPCR, pero habíamos truncado todo el dominio extracelular,que es una parte crítica para la unión del ligando ", dice Liu. Además, aunque la región del tallo contiene solo 12 aminoácidos, es fundamental para activar y desactivar el receptor GCGR.
Cuento de dos hormonas
La diabetes progresiva puede provocar complicaciones de salud graves, como enfermedades cardíacas, ceguera, insuficiencia renal y amputaciones de las extremidades inferiores. Actualmente es la séptima causa principal de muerte en los Estados Unidos.
La regulación adecuada de los niveles de azúcar en la sangre depende de dos hormonas clave, que juntas actúan como una especie de termostato. Cuando el azúcar en la sangre se eleva por encima del umbral normal, las células de los islotes del páncreas producen insulina, actuando para mantener el azúcar en la sangre bajo control.
Pero existe un riesgo aún mayor para el cuerpo si el azúcar en la sangre cae peligrosamente bajo. De hecho, el bajo nivel de azúcar en la sangre o la hipoglucemia pueden ser fatales ya que la glucosa es el metabolito cerebral más importante, esencial para la supervivencia. En condiciones de hipoglucemia, otra hormona conocidadado que el glucagón es producido por las células pancreáticas \ beta. El glucagón actúa como la principal hormona contrarreguladora, oponiéndose a la acción de la insulina y activando la producción de glucosa en el hígado durante el ayuno. El glucagón influye en los tejidos objetivo mediante la activación del receptor GCGR.
En la diabetes tipo 2, la producción de insulina se ve afectada, lo que lleva a un nivel elevado de azúcar en la sangre. Por lo tanto, el tratamiento de la enfermedad con insulina suplementaria ha sido una terapia de elección para la mayoría de los pacientes de la enfermedad. Pero la diabetes también afecta la producción de glucagón a través de la desregulación del GCGRreceptor, causando la sobreproducción de glucosa. La combinación de deficiencia de insulina y exceso de glucosa es típica de la diabetes tipo II y requiere un enfoque múltiple para abordar la enfermedad.
Hace tiempo que se ha propuesto la idea de apuntar al receptor GCGR con fármacos capaces de unirse con él y apagarlo, y los experimentos en ratas indican que el enfoque es sólido. Sin embargo, se requiere mucho más trabajo para realizar la misma hazaña en humanos. Ahora, con la estructura completa del receptor en la mano, las compañías farmacéuticas están preparadas para desarrollar medicamentos mucho más efectivos que se dirigen específicamente a la producción de glucosa, al tiempo que evitan los efectos secundarios indeseables.
Mejor recepción
El receptor de glucagón examinado en el nuevo estudio es solo un miembro de una superfamilia de receptores de células de superficie GPCR. Los GPCR son el grupo más grande y diverso de receptores de membrana en eucariotas células que tienen un núcleo, incluidas las células humanas.pueden ser detectados por GPCRs incluyen luz, péptidos, lípidos, azúcares y proteínas.
Los GPCR realizan una amplia gama de funciones en el cuerpo humano y su papel en la medicina moderna es enorme. Los investigadores estiman que entre un tercio y la mitad de todos los medicamentos comercializados se unen a los GPCR y alrededor del 4 por ciento de todo el ser humanoEl genoma se dedica a la codificación de estas estructuras.
Si bien los GPCR se unen a una vertiginosa variedad de moléculas de señalización, comparten una arquitectura común que se ha conservado a lo largo de la evolución. Los animales, las plantas, los hongos y los protozoos dependen de los GPCR para recibir información de su entorno. La activación de los GPCR esinvolucrado con la sensación, el crecimiento, la respuesta hormonal y una miríada de otras funciones vitales.
El equipo utilizó un anticuerpo para estabilizar la región ECD del receptor, haciéndolo menos dinámico y más adecuado para la cristalización, bloqueando el receptor en una conformación particular en la que la región ECD, TMD y el tallo se mantienen en una orientación específica.La estructura de longitud expuesta por la cristalografía de rayos X difería significativamente de las predicciones anteriores de la forma del receptor basadas en estudios de modelado los anticuerpos como los utilizados en el nuevo estudio están siendo explorados como posibles ligandos utilizados para atacar el receptor GCGP y controlar la diabetes.
"Ahora, sabemos cómo interactúa el ECD con el ligando, por lo que puede haber un desarrollo mucho más direccional de medicamentos", dice Liu. Además de la experiencia de Liu en el ámbito de los GPCR, él y sus colegas de ASU contribuyeron con la preparación de muestras,Recogida y análisis de datos.
Varias grandes compañías farmacéuticas, incluida Novo Nordisk, que suministró compuestos de unión experimentales utilizados en el estudio actual, ahora están buscando agresivamente nuevas terapias para la diabetes basadas en las estructuras de GPCR exquisitamente detalladas que comienzan a salir a la luz.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad Estatal de Arizona . Original escrito por Richard Harth. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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