Científicos y médicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, trabajando con colegas en el Centro de Investigación Médica de la Marina de los EE. UU. - Dirección de Investigación de Defensa Biológica NMRC-BDRD, Texas A&M University, una biotecnología con sede en San Diego y en otros lugares,han utilizado con éxito una terapia experimental con bacteriófagos, virus que atacan y consumen cepas específicas de bacterias, para tratar a un paciente cerca de la muerte por una bacteria resistente a múltiples fármacos.
El enfoque terapéutico, que se ha presentado a una revista revisada por pares, se presentará en una presentación oral en la Celebración del Centenario de la Investigación de Bacteriófagos en el Instituto Pasteur en París por Biswajit Biswas, MD, uno de los estudios de casocoautores y jefe de la división de fagos en el Departamento de Genómica y Bioinformática en NMRC-BDRD. El 27 de abril es el Día de la terapia con fagos humanos, designado para conmemorar los 100 años de investigación clínica lanzada por Felix d'Herelle, un microbiólogo francés en el Instituto Pasteura quien se le atribuye el co-descubrimiento de bacteriófagos con el bacteriólogo británico Frederick Twort.
Los autores dicen que el estudio de caso podría ser otro catalizador para desarrollar nuevos remedios a la creciente amenaza global de resistencia a los antimicrobianos, que según la Organización Mundial de la Salud matará al menos a 50 millones de personas por año para 2050. Según el éxito de este caso,en colaboración con NMRC, UC San Diego está explorando opciones para un nuevo centro para avanzar en la investigación y el desarrollo de terapias basadas en bacteriófagos.
"Cuando quedó claro que todos los antibióticos habían fallado, que Tom podía morir, buscamos una nueva aplicación de investigación de emergencia de la FDA para probar bacteriófagos", dijo el autor principal Robert "Chip" Schooley, MD, profesor de medicina, jefede la División de Enfermedades Infecciosas en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y médico primario en el caso.
"Hasta donde sabemos, él es el primer paciente en los Estados Unidos con una infección sistémica abrumadora que se trata con este enfoque utilizando bacteriófagos intravenosos. Después de estar en coma cerca de la muerte, se recuperó lo suficientemente bien como para volver a trabajar.Por supuesto, este es solo un paciente, un caso. Todavía no entendemos completamente el potencial - y las limitaciones - de la terapia clínica con bacteriófagos, pero es una historia sin precedentes y notable, y dada la amenaza de salud global de resistencia a múltiples fármacosorganismos, uno que deberíamos perseguir ".
Infección en vacaciones
La historia comienza a fines de 2015. Tom Patterson, PhD, profesor de 69 años en el Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de UC San Diego, y su esposa, Steffanie Strathdee, PhD, jefa de la División de GlobalSalud Pública en el Departamento de Medicina, estaban pasando las vacaciones de Acción de Gracias en Egipto cuando Patterson se enfermó, sacudido por dolor abdominal, fiebre, náuseas, vómitos y latidos cardíacos acelerados. Los médicos locales diagnosticaron pancreatitis - inflamación del páncreas - pero tratamiento estándarno ayudó
La condición de Patterson empeoró y fue trasladado a Frankfurt, Alemania el 3 de diciembre de 2015, donde los médicos descubrieron un seudoquiste pancreático, una colección de líquido alrededor del páncreas. El líquido se drenó y se cultivó el contenido. Patterson se había infectado con una droga múltipleresistente a la tensión de Acinetobacter baumannii , un patógeno oportunista y a menudo mortal. La bacteria ha demostrado ser particularmente problemática en entornos hospitalarios y en Oriente Medio, con muchos veteranos y soldados heridos que regresan a los EE. UU. Con infecciones persistentes.
Inicialmente, los únicos antibióticos con algún efecto demostraron ser una combinación de meropenem, tigeciclina y colistina, un fármaco de último recurso porque a menudo causa daño renal, entre otros efectos secundarios. La condición de Patterson se estabilizó lo suficiente como para ser transportado en avión en diciembre.12 de 2015, desde Alemania a la Unidad de Cuidados Intensivos UCI en el Hospital Thornton en UC San Diego Health. Al llegar, se descubrió que su aislamiento bacteriano se había vuelto resistente a todos estos antibióticos.
En el Hospital Thornton, ahora parte del Centro Médico Jacobs, Patterson comenzó a recuperarse, pasando de la UCI a una sala regular. Pero el día antes del alta programada a un centro de cuidados intensivos a largo plazo, un drenaje interno diseñado para localizar su infeccióny lo mantuvo a raya deslizándose, derramando bacterias en su abdomen y torrente sanguíneo. Patterson inmediatamente experimentó un shock séptico. Su corazón comenzó a latir. No podía respirar. Se puso febril y posteriormente cayó en coma que duraría la mayor parte de los siguientes dosmeses. De hecho, estaba muriendo.
"Ese es un período de mi vida que no recuerdo", recordó Patterson. "Hubo tanto dolor que está casi más allá de tu capacidad de afrontarlo. Estoy feliz de no recordarlo".
Strathdee, su esposa, no es ajena a los terrores de la enfermedad. Como epidemióloga de enfermedades infecciosas y directora del Instituto de Salud Global de UC San Diego, ha trabajado en todo el mundo, desde India hasta Afganistán y México, tratando de reducir el VIHtasas de infección y mortalidad.
"Llegó un punto en que se estaba debilitando cada vez más y no quería perderlo. No estaba listo para dejarlo ir, así que le tomé la mano y le dije: 'Cariño, lo están haciendotodo lo que pueden y no hay nada que pueda matar a este insecto, así que si quieres pelear, tienes que pelear. ¿Quieres que encuentre algunas terapias alternativas? No podemos dejar piedra sin remover '".
Tom recordó el momento: "Recuerdo vagamente que dijiste: '¿quieres que lo intente o no porque va a ser un momento difícil y no estoy seguro de que funcione?' Recuerdo apretarte la mano, pero fuesolo un destello en todo el proceso "
Strathdee comenzó a investigar. Un colega mencionó que una amiga había viajado a Tblisi, Georgia para someterse a una "terapia de fagos" por una condición difícil y había sido "curada milagrosamente". Strathdee había aprendido bacteriófagos cuando era estudiante, pero estabanno forma parte de la doctrina médica convencional. Se dirigió a extraños en la comunidad de investigación de fagos y a su colega Chip Schooley en busca de ayuda.
Los bacteriófagos son virus ubicuos, que se encuentran donde existan bacterias. Se estima que hay más de 10 31 bacteriófagos en el planeta. Eso es diez millones de trillones de trillones, más que cualquier otro organismo en la Tierra, incluidas las bacterias, combinadas. Cada una evoluciona para infectar a un huésped bacteriano específico con el fin de replicarse, sin afectar a otras células en un organismo.
La idea de usarlos terapéuticamente no es nueva. Descrita hace un siglo, la terapia con fagos era popular en las décadas de 1920 y 1930 para tratar múltiples tipos de infecciones y afecciones, pero los resultados eran inconsistentes y carecían de validación científica. La aparición de antibióticos en elLa década de 1940 hizo a un lado la terapia con fagos, excepto en partes de Europa del Este y la antigua Unión Soviética, donde siguió siendo un tema de investigación activa.
Con opciones cada vez menores, Strathdee, Schooley y sus colegas fueron a buscar ayuda. Encontraron muchos investigadores dispuestos a ayudar. Tres equipos poseían fagos adecuados que eran activos contra la infección bacteriana particular de Patterson: la Dirección de Investigación de Defensa Biológica del NMRC en Frederick, MD; el Centro de Tecnología de Fagos en la Universidad Texas A&M; y AmpliPhi, una compañía de biotecnología con sede en San Diego que se especializa en terapias basadas en bacteriófagos. Un equipo de investigación en la Universidad Estatal de San Diego, encabezado por el ecólogo microbiano Forest Rowher, PhD, purificó las muestras de fagospara uso clínico.
Con la aprobación de emergencia de la Administración de Drogas y Alimentos, cada fuente proporcionó cepas de fagos a los médicos de UC San Diego para tratar a Patterson, sin garantía de que ninguna de las cepas realmente funcionara ". Esa es una de las cosas notables que salen de estotoda la experiencia ", dijo Schooley," la increíble y rápida colaboración entre personas dispersas por todo el mundo. Fue un momento desesperado y la gente realmente dio un paso adelante ".
La terapia con fagos generalmente se administra por vía tópica u oral. En el caso de Patterson, los fagos se introdujeron a través de catéteres en su cavidad abdominal y por vía intravenosa para tratar una infección sistémica más amplia, que no se había hecho en la era de los antibióticos en los Estados Unidos ".ellos más efectivos ", dijo Schooley." La acción está en la interfaz del paciente y el organismo ".
Con ajustes y ajustes, sus médicos estaban aprendiendo sobre la marcha, Patterson comenzó a mejorar. Salió de su coma a los tres días del comienzo de la terapia de fagos IV. "Tom se despertó, se volvió hacia su hija y dijo:"Te amo", recordó Schooley. Patterson pronto fue destetado del respirador y de los medicamentos para la presión arterial.
"Como médico tratante, fue un desafío", dijo Schooley. "Usualmente sabes cuál es la dosis, con qué frecuencia tratarla. Mejorar los signos vitales es una buena manera de saber que estás progresando, pero cuandolo estás haciendo por primera vez, no tienes nada con qué compararlo.
"Mucho se resolvió realmente a medida que avanzábamos, combinando literatura anterior, nuestra propia intuición sobre cómo circularían estos fagos y cómo funcionaría, y consejos de personas que habían estado pensando en esto durante mucho tiempo".
detalles del tratamiento
En el momento en que Patterson fue trasladado en avión al Hospital Thornton en UC San Diego Health, estaba en una situación desesperada. Su abdomen se había hinchado, distendido por el seudoquiste lleno de resistencia a múltiples medicamentos A. Baumaunnii . Su recuento de glóbulos blancos se disparó, un signo de infección rampante.
Los médicos probaron varias combinaciones de antibióticos. Desarrolló insuficiencia respiratoria e hipotensión que requirieron ventilación y tratamiento de emergencia recurrente. Se volvió cada vez más delirante. Cuando cayó en coma a mediados de enero, esencialmente lo mantenían vivo con soporte vital. EventualmenteSchooley dijo que no quedaban agentes antimicrobianos para tratar. Strathdee recordó a sus colegas preguntándose en voz alta si estaba preparada para que Tom muriera.
Ella no estaba. La terapia con bacteriófagos comenzó el 15 de marzo de 2016, con un cóctel de cuatro fagos proporcionados por Texas A&M y la compañía de biotecnología con sede en San Diego AmpliPhi, bombeados a través de catéteres hacia el seudoquiste. Si el tratamiento no lo mató, El equipo médico de Patterson planeó inyectar los fagos de la Marina por vía intravenosa, inundando su torrente sanguíneo para llegar a la infección en todo su cuerpo. Hasta donde los médicos de Patterson sabían, ese tratamiento nunca se había probado antes.
El 17 de marzo, los fagos de la Marina fueron inyectados por vía intravenosa. Hubo temor sobre las endotoxinas producidas naturalmente por los fagos. Nadie sabía qué esperar, pero Patterson toleró bien el tratamiento, de hecho no hubo efectos secundarios adversos, y enEl 19 de marzo, de repente se despertó y reconoció a su hija.
"Uno de los objetivos de NMRC con respecto a la ciencia de los bacteriófagos ha sido proporcionar a los militares infectados con organismos resistentes a múltiples fármacos opciones antimicrobianas adicionales, por lo que teníamos experiencia y estábamos bien posicionados para proporcionar un cóctel de fagos eficaz para el Dr. Patterson", dijo Theron Hamilton.PhD, jefe de Genómica y Bioinformática en la Dirección de Investigación de Defensa Biológica de la Marina. "Obviamente, estamos encantados con el resultado y esperamos que este caso aumente la conciencia de la posibilidad de aplicar la terapia de fagos a casos difíciles como este".
Sin embargo, el tratamiento posterior no sería fácil. La curva de aprendizaje fue empinada y sin marcas. Hubo episodios de sepsis, una complicación potencialmente mortal causada por una infección masiva. A pesar de la mejora, la condición de Patterson siguió siendo precaria. Los médicos descubrieron que la bacteriafinalmente desarrolló resistencia a los fagos, lo que Schooley caracterizaría como "la danza darwiniana recurrente", pero el equipo lo compensó continuamente ajustando el tratamiento con nuevas cepas de fagos, algunas que el NMRC había derivado de las aguas residuales y antibióticos.
A principios de mayo, Patterson fue retirado de antibióticos. Después del 6 de junio, no hubo evidencia de A. baumannii en su cuerpo. Fue dado de alta el 12 de agosto de 2016.
Post-tratamiento y más allá
La recuperación no ha sido completamente suave y estable. Ha habido contratiempos no relacionados con los fagos. Patterson, un hombre anteriormente robusto, había sido alimentado por vía intravenosa durante meses en el hospital y había perdido 100 libras, gran parte de él músculo. Ha requerido intensoRehabilitación física para recuperar fuerza y movimiento. "No es como en las películas en las que te levantas de un coma, miras a tu alrededor y te levantas de la cama", dijo Patterson. "Descubres que tu cuerpo ya no funciona bien".Dijo que podía sentir que partes de su cerebro volvían con vida.
Sin embargo, Patterson describió la experiencia como milagrosa. Incluso comatoso, cuando a menudo luchaba con demonios imaginados, recordaba haber escuchado y reconocido voces y darse cuenta de que más allá de su oscuridad, había vida y esperanza.
Y más allá de él, espera que su experiencia se traduzca en nuevos tratamientos para otros: "La terapia con fagos realmente ha sido un milagro para mí, y por lo que podría significar que millones de personas que podrían curarse de infecciones resistentes a múltiples fármacos enel futuro. Ha sido una especie de privilegio "
Schooley dijo que Patterson tuvo suerte. Su esposa era un científico capacitado y estaba decidido a encontrar un remedio, y ambos trabajaron en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego: "Fue afortunado de estar en un lugar que tenía todos los recursos yvalor necesario para apoyarlo mientras se desarrollaba esta innovadora terapia, que era esencialmente un cóctel casero de virus para administrar a una persona desesperadamente enferma. Creo que muchos otros lugares habrían dudado. Creo que la respuesta que él ha tenido clínicamenteha sido muy gratificante y habla de la fortaleza de un centro médico multidimensional con todas las piezas que necesita "
Aún así, Schooley dijo que cualquier aplicación amplia y futura aprobada de la terapia de fagos enfrenta desafíos fundamentales a diferencia de los tratamientos anteriores ". Lo que la FDA acostumbra a decir es 'Este es un antibiótico. Sabemos cuál es su estructura y cómo puede dárselovarias personas ". Con la terapia de bacteriófagos, la FDA se enfrentaría a un enfoque en el que los médicos tendrían que desarrollar cócteles de fagos para cada paciente adaptados a sus organismos infecciosos. Es la medicina personalizada definitiva".
La buena noticia, dijo Schooley, es que las nuevas herramientas moleculares, la robótica y otros avances hacen posible la medicina personalizada de una manera que no era hace 10 o 15 años ". Entonces, habría sido imposible de contemplar. Todavía hay muchoinvestigación por hacer, pero creo que habrá muchas aplicaciones clínicas donde este enfoque puede ser muy beneficioso para los pacientes ".
Más sobre bacteriófagos
Derivado de las palabras griegas que significan "comedores de bacterias", los bacteriófagos son antiguos y abundantes: se encuentran en la tierra, en el agua, dentro de cualquier forma de vida que albergue su objetivo. Según Rowher de la Universidad Estatal de San Diego y sus colegas en su libro La vida en nuestro mundo de fagos los fagos causan un billón de billones de infecciones exitosas por segundo y destruyen hasta el 40 por ciento de todas las células bacterianas en el océano todos los días.
Existen miles de variedades de fagos, cada una evolucionó para infectar solo un tipo o unos pocos tipos de bacterias. Al igual que otros virus, no pueden replicarse por sí mismos, sino que deben comandar la maquinaria reproductiva de las bacterias. Para hacerlo, se unen a une inserte su material genético. Los fagos líticos luego destruyen la célula, dividiéndola para liberar nuevas partículas virales para continuar el proceso. Como tal, los fagos podrían considerarse el único "fármaco" capaz de multiplicarse; cuando su trabajo está hecho,son excretados por el cuerpo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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