Después de una búsqueda de 29 años, Ian Duncan, profesor de medicina veterinaria en la Universidad de Wisconsin-Madison, finalmente ha identificado la causa de una enfermedad neurológica grave en una colonia de ratas.
Su nuevo estudio, ahora en línea en la revista Anales de Neurología , es más que la conclusión de una odisea personal e intelectual, sin embargo. Duncan acaba de demostrar que la anormalidad de la rata se parece mucho a una rara mutación humana que resulta en una disfunción neurológica severa. La enfermedad humana puede afectar muchas partes del cerebro y tieneha sido llamado H-ABC.
De hecho, ambas condiciones surgen de mutaciones en el mismo gen.
Crucialmente, ambas anormalidades afectan la producción y el mantenimiento de la mielina: el aislamiento graso blanco que los nervios necesitan para transportar señales eléctricas. El deterioro de la mielina en el cerebro causa el trastorno neurológico común esclerosis múltiple. Los defectos de mielina también están en la raízde las leucodistrofias, trastornos genéticos que incluyen H-ABC. El examen de Duncan del tejido del sistema nervioso de ambas afecciones reveló un sobrecrecimiento revelador de pequeños tubos conocidos como microtúbulos en los oligodendrocitos, las células que producen mielina y la depositan en las fibras nerviosas.
El estudio de Annals ofrece una ventana sobre una enfermedad rara, y también sobre el tema más amplio de la formación de mielina. "Para una enfermedad humana, hemos proporcionado un modelo que no existía antes", dice Duncan, "y hemosdemostró que se basa en la acumulación de microtúbulos en oligodendrocitos. Ahora hemos visto cambios similares en las ratas y las células humanas ".
Las raíces de la nueva publicación incluyen una observación casual por parte de dos científicos chilenos, un par de viajes alucinantes a través de la frontera de EE. UU. Y el impulso y la persistencia que han convertido a Duncan en un esquiador de larga distancia y un triatleta competitivo.
En 1988, Duncan se enteró de que Bjorn y Ruth Holmgren, que habían huido del régimen de Pinochet en Chile y se establecieron en México, habían aislado ratas con "un temblor interesante" en su laboratorio en Puebla. A través de una cadena de colegas, identificaron a Duncanpor su interés en los trastornos de la mielina y le ofreció algo de tejido del sistema nervioso.
Duncan dice que el traspaso se redujo en una reunión de neurociencia en Toronto. "Estaba de pie junto a mi póster cuando detecté el fuerte olor a fijador químicos utilizados para preservar muestras biológicas. Una bolsa con fugas que contiene muestras de cerebro de rata y médula espinalme lo dio un científico mexicano. Mientras regresaba a Madison, el agente de aduanas de EE. UU. quería saber lo que llevaba. Dije: "Es tejido cerebral fijo, no es infeccioso", y me dejó pasar ".
Más tarde, cuando Duncan decidió criar las ratas en Madison, visitó Puebla. A su regreso, "me agitaron por la aduana del aeropuerto O'Hare con una jaula de ratas, y no me hicieron preguntas. Eso fue antes del 9 /11. "
Mientras el laboratorio de Duncan estudiaba a las ratas, observaron el crecimiento desenfrenado de los microtúbulos e identificaron la ubicación general del gen responsable. Pero no pudieron identificarlo con precisión.
Los microtúbulos son estructuras en el esqueleto interno de una célula que suministran rigidez mecánica y una "vía férrea" para transportar moléculas dentro de la célula. El sistema se vuelve loco cuando la célula se obstruye con microtúbulos que bloquean el transporte normal, dice Duncan. "Los microtúbulos se acumulancon el tiempo, y están en todas partes de la célula y a lo largo de todos los procesos que crecen a partir de ella. Esto afecta el transporte de la proteína básica de mielina, que es un componente importante de la mielina ".
En una pista separada, Marjo van der Knaap, neurólogo pediátrico de renombre mundial en el Centro Médico de la Universidad VU en Amsterdam, estaba estudiando un nuevo síndrome en niños y lo llamó H-ABC por su efecto sobre la mielina y ciertas células nerviosas.En 2012 y 2013, van der Knaap y otros identificaron una mutación en el gen TUBB4A, que produce una proteína para los microtúbulos.
A principios de 2016, Duncan se enteró del trabajo de van der Knaap de John Svaren, un compañero profesor de medicina veterinaria en UW-Madison. "Leí el estudio y pensé: 'Esto tiene que ser lo que tiene la rata'", dice Duncan"Originalmente, pensamos que era una enfermedad de rata sin una contraparte humana aparente".
Svaren también buscó en las bases de datos de genes de ratas y observó que el gen Tubb4A era exactamente donde Duncan y su colega Fang-Yuan Li habían predicho previamente. Poco después identificaron una mutación en el gen Tubb4A de rata.
Finalmente, en mayo de 2016, Duncan y van der Knaap repasaron sus hallazgos. "Tenía tejido postmortem de un paciente que había sucumbido a la enfermedad y, bajo el microscopio electrónico, vi la misma anormalidad de microtúbulos en oligodendrocitos humanos que nosotros.descrito en las ratas. Eso fue crítico "
El nuevo modelo de rata podría convertirse en un campo de pruebas para medicamentos que inhiben la formación de microtúbulos, dice Duncan. También podría ayudar a comprender el grupo más grande de leucodistrofias, trastornos genéticos con una amplia gama de causas y síntomas.
Y, dice Duncan, una mejor comprensión de cómo los oligodendrocitos forman y mantienen la mielina, y cómo esos procesos esenciales salen mal, "podría abrir una nueva ventana de comprensión sobre las enfermedades de mielina más extendidas".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Wisconsin-Madison . Original escrito por David Tenenbaum. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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