En un artículo reciente publicado en el Revista de Química Biológica Yuna Ayala, Ph.D., profesora asistente de bioquímica y biología molecular en la Universidad de Saint Louis, y su equipo de investigación hicieron avances para comprender cómo una proteína causa la acumulación de placas dañinas en enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica ELA yuna forma de demencia llamada degeneración lobular frontotemporal.
Ayala y su laboratorio estudian TDP-43, una proteína que se une al ARN y desempeña un papel en la expresión génica. En 2006, los investigadores descubrieron que TDP-43 era la característica principal de los trastornos neurológicos como la ELA y la demencia frontotemporal.
TDP-43 es una proteína importante ligada a la supervivencia celular, el metabolismo y la función que ha sido conservada por la evolución en animales de moscas a humanos. Sin TDP-43, los científicos ven que los animales desarrollan defectos locomotores y acortan la vida útil de los ratones. Los ratones que carecen de esta proteínano sobrevive más allá de la etapa embrionaria. Regula muchos genes y controla el procesamiento del ARN mensajero.
Cuando el TDP-43 se acumula en las células, provoca la acumulación de placa dañina; este es un sello distintivo de la ELA y la degeneración lobular frontotemporal. También está presente en otros tipos de enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer.
Enfermedades devastadoras
La ELA es una enfermedad de inicio tardío; la edad promedio de diagnóstico es de 55 años. Una enfermedad devastadora sin cura, la mayoría de las personas muere dentro de los dos a cinco años posteriores al diagnóstico. La ELA mata las neuronas motoras en las células del cerebro y la médula espinal, lo que provoca una falta de conectividada los músculos y la atrofia muscular. También afecta a las neuronas en la lengua y las extremidades.
Además de ALS, TDP-43 se encuentra en casos de demencia frontotemporal, un tipo de demencia que es diferente de la enfermedad de Alzheimer. Cuando los pacientes de Alzheimer desarrollan problemas de memoria, aquellos con demencia frontotemporal pierden inhibición y sufren una disminución gradual en el comportamiento ycapacidad de hablar
TDP-43 también está relacionado con trastornos neurodegenerativos menores y, en un descubrimiento reciente, también está presente en muchos pacientes con enfermedad de Alzheimer. Si bien aún no se comprende la conexión con el Alzheimer, los científicos especulan que TDP-43 puede ser un secundariopatología o un marcador de la enfermedad de Alzheimer.
Entre todos estos trastornos neurodegenerativos hay un factor común: se caracterizan por la acumulación irreversible de placas. Una proteína o un conjunto de agregados de proteínas, que provocan la acumulación de placa. Y, los científicos saben que en la ELA y la demencia frontotemporal, la agregaciónla proteína es TDP-43.
Dentro de nuestras células: ¿Qué está haciendo TDP-43?
Ayala y su equipo tenían como objetivo aprender más sobre cómo funciona TDP-43 dentro de las células. La primera pregunta de los investigadores es una cuestión de equilibrio. TDP-43 es una proteína indispensable que necesita acumularse para que se produzcan procesos vitales de la célula.Sin embargo, demasiado y la agregación de proteínas hace que se acumulen placas.
"Queremos aprender sobre el proceso de equilibrio de proteínas, cómo las células sanas mantienen el equilibrio, cómo las proteínas se agregan y qué condiciones promueven o limitan las agregaciones", dijo Ayala. "La mayoría de nosotros andamos con nuestro TDP-43 funcionando bien.¿Cuándo no funciona bien? ¿Cuáles son esas condiciones? ¿Y cuáles son las funciones realmente importantes de TDP-43 que ocurren en las células, funciones que causarían la degeneración de las neuronas sin ellas?
"Y, finalmente, queremos saber más sobre la ubicación del lugar donde se acumula TDP-43 dentro de la célula. En los núcleos, la célula recluta la proteína en orgánulos o focos que son necesarios para la expresión génica normal y la supervivencia celular".
"Queríamos entender cómo se regula el ensamblaje en estos orgánulos. Para TDP-43 y otras proteínas de unión a ARN, se sabe muy poco sobre cuándo se formarán, cuántas se formarán y qué tan grandes son. ¿Cómo se controla?el tamaño de estas cosas? "
El equipo de SLU decidió ver si la fosforilación, una de las formas más comunes en que se regulan las proteínas, puede ser responsable de controlar la actividad, la ubicación y la fuerza con que se une la proteína. Los científicos saben eso cuando estresan las células en un ciertode esta manera, activan una respuesta de choque térmico, lo que desencadena la fosforilación. Ayala utilizó este procedimiento para ver si la fosforilación estaba involucrada con las acciones de TDP-43.
"La respuesta al choque térmico es la primera condición de estrés que alterará el metabolismo celular que se descubrió, y se encuentra en organismos que van desde la levadura hasta los humanos. La idea es que cuando aumenta la temperatura de las células, las células tienenrespuesta que es similar en muchas criaturas. Esa es la señal que desencadena muchos cambios celulares, incluida la fosforilación de algunas proteínas.
"Lo que encontramos es que hay una quinasa específica, la enzima que va a agregar la fosforilación, en el trabajo. Traduce la señal, interna o externa, a la célula. Esta enzima se llama MEK y es realmentequinasa importante que se ha estudiado durante muchos años. Está involucrado en el cáncer. Pero uno de los nuevos hallazgos es que también está involucrado en el equilibrio de proteínas en las células ".
Ayala y su equipo descubrieron que esta quinasa, MEK, fosforila en dos residuos.
"Estábamos contentos de haber identificado esta señal", dijo Ayala. "Fue agradable encontrar esto. Puede tomar mucho tiempo encontrarlo".
Luego, los investigadores querían saber si la fosforilación estaba afectando las funciones de las proteínas, y descubrieron que regula la capacidad de controlar el procesamiento.
"Hizo que TDP-43 fuera a un compartimiento donde no había estado anteriormente", dijo Ayala. "Puede estar involucrado en la regulación de un tipo de ARN que no sabíamos que regulaba y puede ser muy importante parametabolismo.
"Ahora queremos entender qué está haciendo en este compartimento, su función específica y cómo se traduce en ELA y demencia".
En el horizonte: mejor diagnóstico y nuevas curaciones
Ayala se siente alentada por los avances que ha realizado su equipo para comprender los procesos subyacentes que instigan estas enfermedades neurodegenerativas. Y espera que este trabajo establezca el escenario para estudios que puedan aprovechar estos hallazgos para desarrollar nuevas curas.
"Teníamos pistas que apuntaban en esta dirección. Tenías mutaciones y tenías este compartimento. Ahora, creo que necesitamos descubrir cómo convergen estas dos cosas para comprender cómo sucede la ELA. Este es un lugar crítico para mirar, para examinarla función de ese orgánulo específico que se ve afectado en esta enfermedad "
"Es posible que podamos usar esa vía de la quinasa como un objetivo para desarrollar medicamentos que harán más feliz al TDP-43, previniendo enfermedades y evitando la agregación de otras proteínas. Así que creo que este trabajo realmente nos ayudará a entender qué conduce a ladesarrollo de ELA y demencia, para ayudarnos a conocer las principales causas de neurotoxicidad en estas células. Puede ayudarnos a probar terapias contra la enfermedad y adaptar algunos de los medicamentos que ya están disponibles ".
"MEK se estudia mucho para el cáncer, por lo que podemos tener una ventaja inicial. Los investigadores ya han desarrollado moléculas para inhibir MEK, por lo que potencialmente podríamos usar ese arsenal ya existente".
Además de las nuevas curas, el diagnóstico en sí de los trastornos neurodegenerativos puede ser difícil y puede ser un desafío para los médicos distinguir una demencia de otra. Solo en los exámenes post mortem los médicos pueden ver las proteínas y formas distintivas que marcanenfermedades específicas. Ayala y su equipo creen que su investigación es prometedora no solo para curas sino también para buenos métodos de diagnóstico, para un diagnóstico más temprano y más preciso.
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Materiales proporcionado por Universidad de Saint Louis . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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