En un gran avance para la investigación biológica fundamental, los científicos de la Universidad de California en San Francisco han desarrollado una herramienta capaz de iluminar redes de señalización celular previamente inescrutables que desempeñan una amplia variedad de roles en la biología y las enfermedades humanas. En particular, la técnica abre nuevas y emocionantes víaspara entender y tratar la enfermedad psiquiátrica, dicen los investigadores.
La nueva tecnología, descrita en un artículo publicado el 6 de abril de 2016 en Celda , hace que sea mucho más fácil para los científicos estudiar el funcionamiento complejo de una gran familia de proteínas sensoras llamadas receptores acoplados a proteínas G GPCR, que se encuentran en las membranas celulares y permiten que las células respondan a las señales químicas de otras partes delcuerpo o el mundo exterior. En un primer estudio de prueba de principio, el equipo de UCSF utilizó su nuevo enfoque para identificar nuevos actores bioquímicos involucrados en el desarrollo de la tolerancia a los analgésicos opioides, que se dirigen a un tipo particular de GPCR.anticipar permitirá a los investigadores desarrollar un control del dolor más seguro y efectivo.
"Esta tecnología nos permitirá comprender cómo funcionan estas moléculas de señalización críticas de una manera que nunca antes habíamos podido hacer", dijo Nevan Krogan, PhD, profesor de farmacología celular y molecular y director del Instituto de Biociencias Cuantitativas QBI en UCSF y un investigador principal en los Institutos Gladstone, que fue uno de los autores principales del nuevo artículo.
Aproximadamente 800 tipos diferentes de GPCR desempeñan funciones cruciales en todo el cuerpo, incluida la regulación de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la digestión; median los sentidos de la vista, el olfato y el gusto; y permiten muchas formas de comunicación química entre las células en el cerebro. AproximadamenteEl 40 por ciento de los medicamentos se dirigen a un tipo de GPCR u otro, incluidos los medicamentos para la esquizofrenia que se dirigen a los receptores de dopamina, los analgésicos que se dirigen a los receptores de opioides y los medicamentos para la alergia y la acidez estomacal que se dirigen a diferentes tipos de receptores de histamina, solo por nombrar algunos.
Estos muchos tipos de GPCR tienen una característica en común que los hace particularmente difíciles de estudiar: cuando se activan ya sea por un haz de luz o una hormona transmitida por la sangre, desencadenan una cascada rápida de reacciones bioquímicas, enque los propios GPCR se mueven físicamente de un lugar a otro dentro de la célula y activan señales que se transmiten entre docenas o cientos de mensajeros de proteínas diferentes. Juntos, estos cambios terminan alterando el comportamiento de una célula, por ejemplo, cambiando la excitabilidad de las neuronas o la reprogramaciónsu actividad genética.
La técnica permite que el científico detecte redes bioquímicas secretas
El último gran avance en la comprensión de la biología GPCR fue la resolución de su estructura química, investigación que obtuvo el Premio Nobel de Química 2012. Pero dar el siguiente paso hacia la comprensión de la biología GPCR ha sido lento: sin mejores herramientas para trazar las cascadas químicas activadasSegún los GPCR, ha sido extremadamente difícil para los investigadores tener una idea clara de cómo funcionan estas señales, cómo salen mal en las enfermedades o cómo controlarlas mejor con medicamentos, pero Krogan y von Zastrow creen que su nueva técnica cambiará todo eso.:
"La metodología desarrollada por nuestro equipo colaborativo permite definir con precisión el entorno local de proteínas de los receptores a medida que cambian dinámicamente los socios y se mueven dentro de la célula", dijo Mark von Zastrow, MD, PhD, profesor de psiquiatría y celular y molecularfarmacología en UCSF y el otro autor principal del artículo: "Nos sorprendió el alto grado de resolución espacial y temporal que puede lograr esta metodología".
Los investigadores posdoctorales Braden T. Lobingier, PhD, y Ruth Hüttenhain, PhD, que fueron los primeros autores del nuevo estudio, lideraron el desarrollo de la nueva herramienta, que permite a los investigadores estudiar las cascadas de señalización de GPCR al operar como detectives de la policía que mapean elred criminal de un jefe secreto del crimen: comenzando con una lista de proteínas que son conocidos colaboradores de un GPCR particular, los investigadores desencadenan la actividad de GPCR y usan un dispositivo de rastreo bioquímico para identificar los asociados de estas proteínas en otras partes de la célula.
Para construir esta red de asociados, los investigadores convirtieron su receptor de interés en un "informante" al equiparlo con un dispositivo de seguimiento en forma de una enzima llamada APEX, que puede activarse para rociar cualquier proteína cercana con una etiqueta químicaLos investigadores pueden usar esta etiqueta para rastrear e identificar a los participantes sospechosos en la cascada GPCR utilizando una técnica llamada espectrometría de masas. Al activar el etiquetado APEX en diferentes momentos después de activar el GPCR, los investigadores pudieron comenzar a construir un mapa detallado e imparcial dela red de proteínas subyacente a la respuesta de una célula a la activación de un GPCR particular.
Estudio revela posibles mecanismos de tolerancia a analgésicos opioides
En un experimento de prueba de principio, el equipo de Krogan y von Zastrow utilizó su técnica para responder a un misterio de larga data sobre los mecanismos biológicos de la tolerancia a los opioides, el fenómeno por el cual, con el tiempo, los pacientes tienden a necesitar más y másdosis de analgésicos opioides como la morfina para lograr el mismo nivel de manejo del dolor.
Este es un rompecabezas importante para resolver, porque el aumento del uso de opioides en respuesta a la tolerancia pone a los pacientes en riesgo de efectos secundarios adversos graves y también promueve la adicción. Los investigadores saben que la tolerancia ocurre cuando las células responden al uso de opioides a largo plazo destruyendo o "regula a la baja "los receptores opioides GPCR a los que se dirigen estos medicamentos, pero se desconoce qué provoca que las células hagan esto".
Usando su herramienta basada en APEX, los investigadores de la UCSF descubrieron que dos proteínas celulares que no se sabía que interactuaban previamente con los receptores opioides, de hecho, se asocian estrechamente con los receptores delta-opioides un subtipo de receptor opioide precisamente en el momento y lugar en el queLa célula se dirige a estos receptores para su destrucción. Luego confirmaron, utilizando manipulaciones genéticas, que ambas proteínas son esenciales para el proceso de regulación negativa.
Comprender a los socios proteicos involucrados en la tolerancia a los opioides podría permitir a los investigadores desarrollar estrategias mejoradas de control del dolor, o adaptar las estrategias actuales para que sean más seguras y efectivas, dicen los investigadores.
Krogan y von Zastrow enfatizan que no todos los sospechosos revelados por su técnica demostrarán ser importantes en una cascada GPCR dada. Pero la capacidad de identificar rápida y fácilmente a los posibles participantes en una cascada dada debería acelerar dramáticamente el ritmo hacia la comprensión de estas señales complejasprocesos y desarrollar tratamientos más específicos para enfermedades en las que salen mal.
Los investigadores establecen sus puntos de vista sobre los mecanismos comunes de las enfermedades psiquiátricas
Krogan y von Zastrow están particularmente interesados en las muchas clases de GPCR que median la señalización química en el cerebro. El nuevo enfoque es la pieza central de un nuevo proyecto de colaboración a gran escala que Krogan y sus colegas están lanzando dentro de QBI, llamado Mapeo de células psiquiátricasIniciativa, cuyo objetivo es comprender cómo la actividad anormal de la red bioquímica en diferentes tipos de células en el cerebro podría contribuir a muchos trastornos psiquiátricos diferentes.
La mayoría de las señales químicas del cerebro, neurotransmisores como la dopamina, la serotonina, el glutamato y el GABA, se unen a su propia clase de GPCR para influir en la actividad cerebral. Estos receptores de neurotransmisores están profundamente involucrados en muchas enfermedades psiquiátricas, incluida la depresión mayor,esquizofrenia y adicción, y son el objetivo de muchas drogas psiquiátricas y psicoactivas.
"Todavía sabemos muy poco sobre la biología de la enfermedad psiquiátrica, y aún menos sobre las drogas psiquiátricas", dijo Krogan. "Nuestro objetivo con esta iniciativa es utilizar esta y otras herramientas nuevas para obtener una mejor comprensión de la biología celular común".detrás de las principales enfermedades psiquiátricas. Esta nueva herramienta nos permitirá estudiar cómo los GPCR funcionan de manera diferente en las enfermedades psiquiátricas, lo que podría ayudarnos a comprender por qué surgen estos trastornos, y también nos permitirá probar cómo los medicamentos psiquiátricos realmente alteran el funcionamiento de sus células objetivo de una maneranadie ha podido antes "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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