Los científicos de la Universidad Médica de Carolina del Sur MUSC han descubierto que una clase de medicamentos para la insuficiencia cardíaca podría disminuir los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad LDL en pacientes que no responden a las estatinas. En un estudio que apareció el 6 de abril, Edición de 2017 de Célula madre celular , los glucósidos cardíacos redujeron los niveles de un precursor de LDL en las células similares al hígado, y los pacientes que tomaron glucósidos cardíacos por insuficiencia cardíaca tenían un bajo nivel de LDL.
No todas las personas con colesterol LDL alto responden a las estatinas. Las estatinas aumentan los niveles de un receptor de la superficie celular que elimina el colesterol LDL del torrente sanguíneo. Sin embargo, las estatinas no funcionan en pacientes con hipercolesterolemia familiar HF, que tienen una mutación rara en esereceptor. Los pacientes con FH tienen colesterol muy alto y mueren de enfermedades cardiovasculares a los 40 años. Los medicamentos existentes para la FH pueden causar enfermedad del hígado graso, y el mejor tratamiento es un trasplante de hígado.
Stephen A. Duncan, D. Phil., SmartState TM Presidente de Medicina Regenerativa en MUSC, y sus colegas desarrollaron un examen de drogas para identificar una alternativa a las estatinas. Se centraron en la apolipoproteína B ApoB, una molécula que las células del hígado usan para producir LDL y que es normal en pacientes con HF.Los medicamentos que disminuyen la ApoB podrían potencialmente reducir el colesterol independientemente del receptor de LDL en pacientes con HF y también en pacientes con otras formas de colesterol alto.
FH era un modelo perfecto para probar alternativas a las estatinas. Sin embargo, la rareza de FH significaba que estas células hepáticas eran escasas. El grupo de Duncan obtuvo células de la piel de un paciente con el trastorno raro del consorcio de Estudios de la Asociación Genética de Próxima Generación del National Heart,Lung, and Blood Institute, que estudia las mutaciones genéticas relacionadas con enfermedades cardiovasculares. Luego, generaron células madre pluripotentes inducidas a partir de estas células de la piel. Las células madre duplican continuamente su número durante el cultivo. Esto significa que una muestra de células de la piel convertidas de un soloun paciente con HF proporcionó una fuente renovable de células similares al hígado que retuvieron la mutación.
El equipo trató sus células similares al hígado con la biblioteca de medicamentos SPECTRUM, una colección de 2300 productos farmacéuticos, muchos de los cuales han alcanzado ensayos clínicos. En un hallazgo sorprendente, los nueve glucósidos cardíacos en la biblioteca, algunos una vez ampliamente recetados para la insuficiencia cardíaca, redujeron los niveles de ApoB en las células similares al hígado del paciente con HF, que van del 29 por ciento ouabaína al 38 por ciento digoxina al 73 por ciento gitoxina. En otras pruebas, también redujeron los niveles de ApoB en los hepatocitos humanos y los redujeronen un 30 por ciento en ratones diseñados para cultivar hígados humanos normales sin la mutación FH a dosis ocho veces inferiores a sus umbrales de toxicidad. Las pruebas moleculares revelaron que los glucósidos acortan la vida útil de la molécula ApoB, en parte al aumentar la rapidez con que se degrada.
Como todos necesitan ApoB para producir colesterol LDL, esto fue una prueba de que los glucósidos cardíacos también podrían funcionar en pacientes con otras formas de colesterol alto. Para descubrirlo, el equipo revisó más de cinco mil registros de pacientes a los que se les prescribió glucósidos cardíacos para el corazónfracaso que también tenía registros de colesterol LDL. En promedio, los niveles de colesterol LDL fueron más bajos en aquellos que tomaron un glucósido cardíaco reducción de 9 mg / dL o una estatina reducción de 14 mg / dL que en aquellos que no tomaron ningún medicamento.Se observó una diferencia en los niveles de colesterol LDL entre los que tomaron un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, otro medicamento para la insuficiencia cardíaca sin papel conocido en la producción de colesterol, y los que no tomaron ningún medicamento. El equipo de Duncan también encontró pacientes que tenían mediciones de LDL registradas tanto antes como despuésse le recetó un glucósido cardíaco.El colesterol LDL disminuyó en 16 de 21 pacientes y en un promedio de casi 26 puntos, que fue similar a la caída de 32 puntos observada en un partidong grupo de pacientes con estatinas prescritas.
Este estudio contiene la primera evidencia hasta la fecha de que los glucósidos cardíacos podrían reducir el colesterol LDL independientemente del receptor de LDL, donde actúan las estatinas, al promover la degradación de ApoB.
No está claro en este estudio si los glucósidos cardíacos disminuyen el colesterol LDL en pacientes que no tienen insuficiencia cardíaca o en qué dosis deben usarse. Los glucósidos cardíacos tienen rangos de eficacia estrechos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, por encima de los cualesSin embargo, podrían ofrecer opciones económicas y que salvan vidas para pacientes con HF. La digoxina, el glucósido cardíaco más comúnmente recetado para la insuficiencia cardíaca, cuesta menos de un dólar por día. Además, un glucósido cardíaco en una dosis baja podríaposiblemente brinde un beneficio adicional a los pacientes que ya toman una estatina. Finalmente, el uso de exámenes de drogas basados en células madre que ya están en el mercado es una forma innovadora de investigar tratamientos para enfermedades hepáticas raras.
"Hay muy pocos hígados disponibles para el trasplante", dice Duncan. "Tener el modelo de células madre donde creamos células hepáticas en el plato de cultivo abre la posibilidad de usar esto no solo para investigar una enfermedad, sino también como una formapara descubrir medicamentos que podrían arreglar una enfermedad "
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Materiales proporcionado por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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