Un equipo de investigación del Hospital General de Massachusetts MGH ha descubierto cómo una variante en una enzima epigenética importante, previamente asociada por estudios genéticos basados en la población con la enfermedad de Crohn y otros trastornos inmunes, interfiere con la acción del sistema inmune innato,potencialmente alterando el equilibrio saludable entre la población microbiana del tracto gastrointestinal y la respuesta inmune. En su artículo publicado en Ciencia Inmunología el equipo informa los hallazgos de que SP140, una proteína lectora epigenética que desempeña un papel fundamental en la determinación de si los genes objetivo se expresan o no, es esencial para suprimir la expresión inapropiada de genes en macrófagos, células inmunes innatas que son críticas para mantener el equilibrio intestinal.
"Más de 400 enzimas escriben, leen o borran el epigenoma, y las mutaciones en estas enzimas son algunas de las perturbaciones más frecuentes en los cánceres, lo que provoca esfuerzos rigurosos para identificar compuestos que podrían inhibir su función y restablecer la expresión génica", dice Kate Jeffrey, PhD de la Unidad Gastrointestinal MGH y del Centro para el Estudio de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal, autor correspondiente del informe Science Immunology. "Nuestro conocimiento de las mutaciones de enzimas epigenómicas en la enfermedad inmunomediada está muy por detrás del campo del cáncer, y nuestro estudio -- el primero en examinar la función de SP140 en detalle - muestra cómo su pérdida en la enfermedad de Crohn desencadena la inflamación intestinal "
SP140 se expresa predominantemente en células inmunes, y una forma variante del gen se ha asociado con la enfermedad de Crohn, la esclerosis múltiple y la leucemia linfocítica crónica. Antes de este estudio, tanto la función normal de la proteína SP140 como la forma en que la variante del gen afectaba lala proteína y la enfermedad causada eran desconocidas. En una serie de experimentos, el equipo de Jeffrey demostró que se requiere la forma inalterada de SP140 para mantener la expresión apropiada de genes que definen la identidad y la función de los macrófagos. La variante del trastorno inmunitario - caracterizada por 17 individuoscambios de secuencia - resultaron en una pérdida de proteína SP140 que comprometió la capacidad de los macrófagos para responder a señales microbianas.
Los investigadores también mostraron que la reducción de la expresión de SP140 en las células inmunes de un modelo de colitis en ratones aumentó la inflamación intestinal. Además, el examen de muestras de biopsia intestinal de un grupo de pacientes con enfermedad de Crohn reveló que aquellos en quienes se redujo la expresión de SP140 respondieron mejor aterapia anti-TNF factor de necrosis tumoral, un tratamiento para afecciones inflamatorias que es eficaz solo en aproximadamente la mitad de los pacientes con enfermedad de Crohn, que los pacientes con niveles típicos de SP140.
"Encontrar esta correlación entre los niveles intestinales inferiores de SP140 y una mejor respuesta al anti-TNF representa una estrategia potencial de medicina de precisión para adaptar las terapias similares al TNF a los pacientes de Crohn que llevan la forma variante de SP140", dice Jeffrey, quien esprofesor asistente de medicina en la Facultad de medicina de Harvard. "Nuestro estudio también puede conducir a mejores terapias para la enfermedad inflamatoria intestinal al destacar el papel crítico de los mecanismos epigenéticos para la salud intestinal. Aunque atacar directamente a SP140 no sería una buena opción, ya que su pérdida es perjudicialpara la salud intestinal, aprovechar otros inhibidores de enzimas epigenéticas que promueven respuestas inmunes innatas protectoras en el intestino podría ser una opción terapéutica real "
Se necesita investigación adicional para comprender mejor exactamente cómo SP140 normalmente limita la expresión de genes inapropiados y si esta función se limita a los macrófagos o si también se produce en otras células inmunes que expresan SP140, señala Jeffrey. Su equipo también espera investigar el papel dela variante SP140 asociada a Crohn en la esclerosis múltiple y la leucemia linfocítica crónica, junto con la identificación de otras enzimas epigenéticas que pueden ser terapéuticamente dirigibles en la enfermedad inflamatoria intestinal y otros trastornos inmunes.
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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